183511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [(Szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amino-etanol-származékok előállítására
1 183511 2 A 6. táblázatban látható, hogy az I jelzésű vizsgált vegyület viszonylag kisebb növekedést okoz a szívverésben, mint a terbutalin vonatkoztatási vegyület. Értékelések a farmakológiai vizsgálatokból kapott kísérleti eredményekhez. Először megjegyzendő, hogy a találmány szerinti vegyületek hidrolizálnak szérumban és testnedvekben terbutalin keletkezése közben, amely utána kifejti hörgőtágító hatását. Hogy ilyen hidrolízis végbemegy, az közvetve nyilvánvaló a közölt farmakológiai vizsgálatokból, ahol a terbutalin szérumszintjét, stb. egységesen mértük. Az A vizsgálatból látszik, hogy a találmány szerinti I jelzésű vegyület kliníkailag hasznos terbutalin szérumszintet (2 ng/ml szérum vagy több) biztosít olyan időtartamig, ami legalább kétszerese annak az időtartamnak, amíg a terbutalin vonatkozási anyag megfelelő szérumszintet biztosít (16 óra vagy több 8 órával szemben). A B vizsgálat azt mutatja, hogy a találmány szerinti I jelzésű vegyület lokális beadással aerosol útján ED50 dózisokban olyan hatástartamot biztosít, amely háromszor hosszabb, mint a terbutalin hatástartama. A C 1. vizsgálatban (in vitro hörgőtágító hatás izolált tengerimalac légcsőre) azt szemléltettük, hogy az I jelzésű és a II jelzésű vizsgált vegyületek bizonyos belső hörgőtágító hatást fejtenek ki. Ezt a hörgőtágító hatást, ellentétben a terbutalinnál kapottal, nem gátolja a propranolol ^-receptor blokkoló szer. A találmány szerinti vegyületek belső hörgőtágító hatása olyan további előnyös tulajdonság, amely különösen fontossá teszi a vegyületeket helyi beadás szempontjából a tüdőkre, például aerosol formában, vagy szájon át való beadás szempontjából. A belső hatás a vegyületeket alkalmassá teszi más beadási formákra, például injekció útján való beadásra is. A C 2 vizsgálat az I és II jelzésű vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatását szemlélteti tengerimalacokon. A vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatása szájon át való beadásnál moláris alapon körülbelül azonos a terbutalin vonatkoztatási vegyület hatásával. Ez jelzi, hogy a vizsgált vegyületek belső hatása gyakorlati fontosságú. A D 1. vizsgálatban azt szemléltetjük in vitro vizsgálaton, hogy a találmány szerinti vizsgált vegyületeknek önmagukban nincs iontrop vagy chronotrop hatásuk izolált tengerimalac szívpreparátumra. Az észteráz inhibitort azért adjuk hozzá, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy a vizsgált vegyületek — amelyek észterek — belső hatása az amit mérünk, és nem a hidrolízistermék terbutalin hatása. A D 2. vizsgálat kutyákon végzett in vivo vizsgálattal szemlélteti, hogy a találmány szerinti I jelzésű vegyületnek terbutalin szívverést stimuláló hatásához képest lényegesen csökkentebb stimuláló hatása van a szívverésre. Egyszóval a találmány szerinti vegyületek rendkívül hosszú hatástartamú hörgőgörcsoldó szerek, és aerosol útján helyileg adagolva gyors hatásúak. Ezenkívül az eddig ismert terbutalinhoz képest gyengébb hatást gyakorolnak a szívre. Továbbá belső hörgőgörcsoldó hatást is kifejtenek. A hosszú hatástartam, amelyet azon időszakként mérünk, amely alatt a terbutalin hidrolízistermék szérumszintje legalább 2 ng/ml vagy magasabb, azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek lehetővé teszik, hogy csökkenjen 24 óránként azon alkalmak száma, amikor az asztmás pacienseknek be kell venniök orvosságaikat. Nevezetesen egy körülbelül 16 órás vagy hosszabb gyógyszer-hatástartam lehetővé teszi, hogy a pacienseket normális alvásszakaszok alatt a hatóanyag egyszeri dózisával hatásosabban és kevesebb mellékhatással védjük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű [(szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amin.o-etanol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — a képletben R jelentése terc-butil-, ciklobutil- vagy 1-metil-ciklo-butilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy R2 jelentésével azonos, R: jelentése [a] vagy [b] általános képletű csoport, és a csoportokban R3 hidrogénatomot vagy [c] általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; R4 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy a) egy V általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját — R, R1 és R2 a tárgyi körben megadott, és ha R1 hidrogénatom, illetve R1 és/vagy R2 hidroxilcsoportot tartalmazó csoport, a jelenlévő hidroxilszubsztituens(ek) védve lehet(nek), előnyösen benzilcsoporttal, R6 jelentése hidrogénatom vagy nitrogénvedőcsoport, előnyösen benzilcsoport — redukálunk, és szükséges esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk; vagy b) egy VI általános képletű vegyületet — R1 és R2 a tárgyi körben megadott, de bármely jelenlévő hidroxilcsoport védett lehet, előnyösen benzilcsoporttal, X alkalmas reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom, vagy az etanolos hidroxilcsoporttal epoxid-gyűrűt alkot — egy VII általános képletű aminnal reagáltatunk — R a tárgyi körben megadott, R6 az a) eljárásnál megadott —, majd a kapott VIII általános képletű vegyületről a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk; vagy c) egy XVI általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, R13 jelentése hidrogénatom, R2-vel azonos jelentésű csoport vagy hidroxil-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, feltéve, hogy az R13 jelképek legalább egyike hidrogénatom — egy XVII általános képletű vegyület karboxilcsoporton reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével — R2 a tárgyi körben megadott, de a jelenlevő hidroxil-szubsztituens védve lehet — reagáltatunk, majd a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk; és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. május 29.) 2. Eljárás az I általános képletű [(szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amino-etanol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
