183511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [(Szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amino-etanol-származékok előállítására
1 183511 2 5. táblázat. A vizsgált vegyületek hatása tengerimalac-szivből izolált pitvarokra. Vegyület száma Vizsgált IA általános képletű vegyület Az izolált pitvarra gyakorolt R1 R2 inotrop hatás chronotrop hatás (relatív értékek) hidrogénatom hidrogénatom (terbutalin, vonatkozási anyag) 1,0 1,0 I 4-pivaIoiloxi-benzoil-4-pivaloiloxi-benzoil-0 0 II 4-izobutiriloxi-benzoil 4-izobutiriloxi-benzoil-0 0 Az 5. táblázatból látszik, hogy az I jelű és a II jelű vizsgált vegyületek egyike sem mutatott chronotrop vagy inotrop hatást. Az I jelzésű és II jelzésű vizsgált vegyületek terbutalin chronotrop és inotrop hatására gyakorolt esetleges serkentő vagy gátló befolyását is tanulmányoztuk az I jelzésű és II jelzésű vegyületeknek a terbutalinéhoz hasonló koncentrációban a szervfürdőbe való adagolásával. Terbutalin chronotrop vagy inotrop hatására gyakorolt semmilyen serkentő vagy gátló befolyást nem észleltünk az I jelzésű és II jelzésű vegyületek egyikének esetében sem. D-2. In vivo vizsgálat a vizsgált vegyületeknek a szívverésre gyakorolt hatásáról kutyákban. Vizsgálati módszer. öt darab 13—18 kg súlyú Beagle kutyát használtunk ismételten a vizsgálathoz. Egy-egy kutyát legfeljebb egyszer egy héten használtunk. Élelmet a kísérlet előtti éjjel nem kaptak az állatok (vizet tetszés szerint fogyaszthattak). A vizsgált vegyületet 8 ml desztillált vízben oldottuk vagy szuszpendáltuk, és a száj hátsó részébe juttattuk egy fecskendő és egy rövid cső segítségével. Ezt a szájon át való beadást 8 ml vízzel való beöblítés követte. A vért a mellső lábakban lévő fővénákból vettük evakuált csövek segítségével. Diizopropil-fluorfoszfát (DIFP) észteráz-inhibitort adtunk hozzá, a mintákat + 5 °C-on centrifugáltuk, és a terbutalin mennyiségét a plazmában tömegfragmentográfiás analízis módszerrel határoztuk meg. A terbutalin szérumszintje jelzi a vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatásfokát, feltéve, hogy egyedül a terbutalin a felelős a hörgő 6 id görcsoldó hatásért. Ez a módszer azonban nem méri a vizsgált vegyületek belső aktivitását. A vizsgált anyagok beadandó mennyiségeit úgy választottuk meg, hogy a terbutalin szintje, ha önmagá- 20 ban adtuk be, megfeleljen a kapott és a pácienseknél klinikai alkalmazásnál hatásosnak talált szintnek, azaz legalább 2 ng/ml szérum terbutalin-szintnek 6—8 órán át. A találmány szerinti vizsgált anyagok dózisait úgy választottuk meg, hogy a kapott terbuta- 25 lin-szintek közelítőleg megfeleljenek az önmagában csak terbutalin beadása után kapott szérumszinteknek. A szívverést sztetoszkóppal mértük (három mérés átlaga egy 5 perces időszakon belül) a vegyület beadá- 30 sa és minden egyes vérminta-vétel előtt. Vizsgálati eredmény. A vizsgált vegyületeknek a kísérleti állatok szívverésére gyakorolt relatív hatását olyan diagramon ábrá- 35 zoltuk, amelyen a terbutalin bizonyos szérum-koncentrációjánál mért szívverés-gyorsulást vettük fel az illető terbutalin szérum-koncentráció logaritmusának függvényében. Csak a szívverés maximális gyorsulásánál és előtte kapott értékeket használtuk fel. Ez a 40 módszer olyan ábrát eredményez, amely lényegében egy egyenes vonalból áll. Ha minden egyes vizsgált vegyületre megrajzolunk egy ilyen vonalat, akkor a vonal meredekségéből látható, hogy a szívverést hogyan befolyásolja a vizsgált vegyület szérum-koncent- 45 rációja. Ebben a kísérletben a vonal meredekségét és az arányossági tényezőt vizsgáltuk a terbutalin vonatkozási anyagra és az I jelzésű vizsgált vegyületre. A v;zsgálati eredményeket a 6. táblázatban adjuk 50 meg. 6. táblázat. A vizsgált vegyületek befolyása a szívverésre kutyákban Vegyület Vizsgált IA általános képletű vegyület száma R1 R2 A megfelelő szérumkon-Vizsgált . centráció logaritmusának ZIS, függvényében felvett tartomány , ,, , „ / szivveres-gyorsulas vonal (mg g) meredeksége Arányossági Mérések együttható száma hidrogénatom hidrogénatom (vonatkozási anyag, terbutalin) 0,1--0,1 1,04 0,9598 12 I 4-pívaloiloxi-benzoil- 4-pivaloiloxi-benzoil- -...0,3--2,7 0,53 0,9764 6 15
