183511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [(Szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amino-etanol-származékok előállítására
1 183511 2 3. táblázat. Hörgőtágító hatás tengerimalacból izolált légcsőizmon Vegy Illet száma hidrogénatom hidrogénatom (terbutalin vonatkozási anyag) 2,1 ±0,5 6 _ 4-izobutiriloxi-benzoil-4-Ízobutiriloxi-benzoil-18± 6 5 semmi 4-pivaloiloxi-benzoil-4-pivaloiloxi-benzoil-18+6 5 semmi Vizsgált IA általános képletű vegyület A vizsgált vegyíiletnek a légcső 50% -os elernyedését okozó koncentrációja (EC50) (10‘7 mól/liter) Vizsgálatok száma A vizsgált anyagnak a terbutalin hörgőtágító hatását elősegítő vagy gátló hatása C-2. A vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatása tengerimalacoknak szájon át való beadás után. Vizsgálati módszer. A vizsgálathoz 150—200 g súlyú, Dunkin—Hartley törzsbeli hím tengerimalacokat használtunk. Az állatokat körülbelül 15 órán át éheztettük (vizet tetszés szerint fogyaszthattak) a vizsgált anyag vagy segédanyag (kontrollok) gyomorcsövön át való beadása előtt. A vizsgált anyagok beadása és a hisztamin-beadás közötti megfelelő időköz megállapítása céljából meghatároztuk a beadott terbutalin prodrogok hidrolíziséből termelődött terbutalin maximális plazmaszintjét. Ezért (előkísérletekben) vért vettünk a vizsgált vegyület beadása után különböző időkben a tengerimalacokból, és tömegfragmentográfiás analízissel meghatároztuk a terbutalin plazmaszintjét. A terbutalin plazmaszintjében a beadás után 50—60 perccel jelentkezett egy csúcs, és ezt az időt választottuk ki a hisztamin kezelés megkezdésének időpontjául. 20 A hisztamin-aerosolt Bird Inline porlasztókkal fejlesztettük 0,02% hisztamin-hidrokloridot és 3% glicerint tartalmazó oldatból. A védő hatást a kezelt állatokban az anoxia jelei megjelenésének késéséből határoztuk meg. A kontrollok több mint 90%-án légzési 25 kínok mutatkoztak 3 percen belül a használt aerosolban. A vizsgált anyaggal kezelt tengerimalacok közül azokat, amelyek a hisztamintól ebben az első 3 percben semmilyen légzési befolyásolás jeleit nem mutatták, védettnek tekintettük. 30 Vizsgálati eredmények. A vizsgálati eredményeket alább a 4. táblázatban adjuk meg. 4. táblázat. A vizsgált anyagok védő hatása hisztaminnal kiváltott hörgőgörcs ellen éber tengerimalacokban Vizsgált IA általános képletű vegyület A kísérleti állatok 50%-át több mint 3 percig Vegyület száma védő dózis (ED50)____________ R1 R2 mg/kg mmól/kg hidrogénatom hidrogénatom (terbutalin, vonatkozási anyag) 0,4 1,5 xlO-3 I 4-pivaloiloxi-benzoil-4-pivaloiloxi-benzoil-1,1 1,6 xio-3 II 4-izobutiriloxi-benzoil-4-izobutiriloxi-benzoil-1,1 l,6x 10-3 A 4. táblázatból látható, hogy az I jelzésű és a II jelzésű vizsgált anyagok moláris alapon körülbelül egyenlő hatásúak a terbutalinnal a védett állatok hisztaminnal kiváltott hörgőgörcs elleni védelmében. D. A vizsgált vegyületek hatása izolált szívpreparátumokra. D-l. In vitro vizsgálat izolált tengerimalac szívpitvaron. Vizsgálati módszer. 400—500 g súlyú, Dunkin—Hartley törzsbeli hím tengerimalacokat használtunk a vizsgálatokhoz. Kivéreztetés és a szív eltávolítása után kimetszettük a pitvarokat, megszabadítottuk a kamrarészektől, és carbogénnel levegőztetett 37 °C-os Krebs-oldatba merítettük. A spontán verő preparátum frekvenciáját és 50 erősségét Grass FT03 átalakítóval regisztráltuk. A Grass 7D poligráfban az izometrikus átalakítóból származó jelek küszöbjelet visznek át az erősítőből a tachográfba a sebesség felvételére. A vizsgálandó vegyületek beadagolása előtt az ese- 55 rin észteráz-inhibitort adjuk lxl0“6 mól/liter koncentrációig a szervfürdőbe. A vizsgált vegyületeknek a szívpreparátumra gyakorolt belső hatását, azaz a szívverésre gyakorolt hatásukat (chronotrop hatás) és a szívverések erősségére gyakorolt hatásukat (inotrop 50 hatás) valamint a terbutalinnal való esetleges kölcsönhatásaikat tanulmányoztuk. Vizsgálati eredmények. A vizsgálati eredményeket alább az 5. táblázatban 65 adjuk meg. 14
