183511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [(Szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amino-etanol-származékok előállítására
1 183511 2 22. példa Farmakológiai vizsgálatok Tabletták. Egy-egy tabletta összetétele: l-[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoil- 5-oxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid l-(3’,5’-dihidroxi-fenil)-2-(N-izopropil-amino)-etanol-szulfát (orcip-6,0 mg renalin) 2,0 mg Kukoricakeményítő 25,0 mg Laktóz 202,0 mg Zselatin 1,5 mg Talkum 10,0 mg Magnézium-sztearát 1,5 mg 250,0 mg. 23. példa 25 Szirup. 1 -[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid 0,060 g 1 -(3 ’ ,5’-dihidroxi-fenil)-2-(N-terc--butil-amino)-etanol-szulfát (terbutalin) 0,020 g Folyékony glükóz 30,0 g Szacharóz 50,0 g Aszkorbinsav 0,1 g Nátrium-piroszulfit 0,01 g Dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát 0,01 g Narancseszencia 0,025 g Engedélyezett színezék 0,015 g Tisztított víz kiegészítve 100,0 ml-re. A. Terbutalin szérum-szintjének állása a találmány szerinti vegyületek éber kutyáknak való beadása után. Vizsgálati módszer. A vizsgálatban öt darab 13—18 kg súlyú hím Beagle kutyát használtunk ismételten. Minden egyes kutyát legfeljebb hetente egyszer használtunk. A kísérletek előtti éjjel az állatok nem kaptak táplálékot (vizet tetszés szerint). A vizsgált vegyületet 8 ml desztillált vízben oldottuk vagy szuszpendáltuk, és egy fecskendő és egy rövid cső alkalmazásával a száj hátsó részébe juttattuk. Ezt a szájon át való beadást 8 ml vízzel végzett öblítés követte. A vért a mellső lábak fővénáiból vettük evakuált csövek alkalmazásával. Diizopropil-fluoro-foszfát (DIFP) észteráz inhibitort adtunk hozzá, majd a mintákat + 5 °C-on centrifugáltuk, és a plazmában lévő terbutalin mennyiségét tömegfragmentometriás analízismódszerrel meghatároztuk. A terbutalin szérumszintje jelzi a vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatását, de nem ad felvilágosítást a vizsgált vegyületek által kifejtett belső hörgőgörcsoldó hatásról. A beadandó vizsgált anyagok mennyiségeit úgy választottuk meg, hogy a terbutalin szintje — amikor önmagában adjuk be — megfeleljen a kapott és klinikai alkalmazásnál paciensekben hatásosnak talált szérumszinteknek, azaz 6—8 órán át legalább 2 ng/ml szérum terbutalin szintnek. A találmány szerinti vizsgált anyagok dózisait úgy választottuk meg, hogy a kapott terbutalin szintek közelítőleg magának terbutalinnak a beadása után kapott szérumszinteknek feleljenek meg. Vizsgálati eredmények A vizsgálati eredményeket alább az 1. táblázatban közöljük, ahol a terbutalin szérumszint lefutását adjuk meg a kísérleti állatokban. Minden egyes szérumszint-adatsorozat egy kutyán végzett vizsgálat eredménye. A bekeretezet időintervallum azt az időtartamot jelenti, ahol klinikailag hatásos szérumszintet kaptunk. így a bekeretezett időköz a vizsgált vegyületek klinikailag hatásos időtartamát jelzi. 1. táblázat. Terbutalin szintek (ng/ml) terbutalin és különböző terbufalin-észterek kutyáknak szájon át való beadása után Vegyiilet Vizsgált IA általános képletű vegyiilet Vizsgált anyag beadott Mért terbutalin szérum-szint (ng/ml) a beadás után; (idő órában) száma R1 R2 mennyisége (mg/kg) 1 2 3 4 6 8 12 16 24 hidrogénatom hidrogénatom (terbutalin,vonatkozási vegyület) 0,1 hidrogénatom hidrogénatom 0,03 I 4-pivaloiloxi-ben-4-pivaloiloxi-benzoil zoil 0,6 5,7 13,7 9,2 6,1 3,4 2,2| 1,1 0,8 0,35 (nem mértük) 4,8 2,9 2,4 2,2 1,9 0,2 1,0 3,0 5,8 6,3 4,9 3,1 1,9 0,8 Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti kísérleti anyag körülbelül 16 óráig 2 ng/ml vagy magasabb szérumszintet ad. A terbutalin vonatkozási anyag megfelelő szérumszintet körülbelül 8 óráig tart, ami terbutalin klinikai alkalmazásánál a rendesen kapott időtartam. A terbutalin szérumszintje jelzi a vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatásának fokozatát, de nem ad felvilágosítást a vizsgált vegyületek belső hörgőgörcsoldó hatásáról 12
