183493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj adenin -nukleozid-származékok előállítására
1 183493 2 károsodások kifejlődését szabályozás időközönként megfigyeltük, és feljegyeztük. Az „A” vegyületre kapott eredményei :et az 1. táblázatban, a „B” vegyületre kapott eredményeket a 2. táblázatban közöljük. 1. táblázat In vivo vírusellenes hatásosság („A ” >egyület). Vizsgált állatcsoport Károsodott á latok százaléka a 7. napon (0 Kontroll csoport —-kezeletlen S3 (ii) Kontroll csoport — -placeboval kezelt 95 (iii) 5% koncentrációjú 20 10% koncentrációjú 30 15% koncentrációjú 0 „A” vegyülettel kezelt csoport. Az 1. táblázat azt mutatja, hogy az ,.A” vegyület 15%-os koncentrációban károsodás kifejlődését teljesen visszaszorítja. Egy külön összehasonlító kísérletben magát a vidarabint használtuk a fenti vizsgálati eljárásban, és hasonlítottuk össze kezeletlen és placebo-kí zeit kontroll állatcsoportokkal. A vidarabin készítmény 5% vidarabint tartalmazó 0,8%-os agaróz gél foi mában volt. A fertőzés után 4 nappal a vidarabinnal kezelt állatok 50%-a volt károsodott, és a fertőzés után 7 nappal 80%-uk volt károsodott. A kontroll csoportok esetében a 7. napon a kezeletlen csoportban az állatok 85%-a volt károsodott, míg a placebo-kezeit csoportban 90%-uk volt károsodott. 2. táblázat In vivo vírusellenes hatásosság („B" vegyület). Vizsgált állatcsoport Károsodott állatok százaléka a 5. napon (i) Kontroll csoport —-kezeletlen 60 (ü) Kontroll csoport —-placebo kezelt 90 (iü) 5% koncentrációjú 33 10% koncentrációjú 33 „B” vegyülettel kezelt csoport. A 2. táblázatban közölt eredmények e telében a fertőzés után 6 órával alkalmaztuk a kész tményt, és a vizsgált vegyületet 5 napon át naponta h iromszor adtuk be. Amint a 2. táblázatból látható a 2. típusú herpes simplex vírussal fertőzött állatok 60—90%-ában fejlődött ki vírus okozta károsodás a „B” vegyülettel kezelt állatok 33%-ávaI összehasonlítva. Egy külön összehasonlító kísérletben ciklaradint alkalmaztunk a fenti vizsgálati eljárásúm. 3%-os és 10%-os koncentráció esetében a ciklaradinnal kezelt csoportban az állatok 100%-a károsodol t volt a fertőzést követően 7 nappal, ugyanúgy a kezeletlen kontrollcsoport és a placebo-kezelt kontroll csoport is. A fenti in vivo eredményekből kitűnik, hogy az I általános képletű észterek lényegesen hatásosabbak, mint a megfelelő alkoholok, a vidarabin és a ciklaradin. Az előbb jelzett különösen hasznos in vivo vírusel- 5 lenes hatáson kívül az olyan I általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében Q jelentése metiléncsoport, további előnyük, hogy ellenállók az adenozin dezamináz enzim (az emberi szérum rendes alkotórésze) lebontó hatásának. 10 Továbbá az I általános képletű vegyületek vízoldhatósága jobb, mint a megfelelő vidarabin- és ciklaradin- vegyületeké, és ez a jobb oldhatóság további előny a hatóanyagok krémekké vagy más vizes készítményekké való formázásának megkönnyítése szem- 15 pontjából. Vízben 37 °C-on a ciklaradin oldhatósága 1 mg/ml, míg a ciklaradin-5 '-(metoxi-acetát) oldhatósága 75 mg/ml. Toxicitás vonatkozásában a találmány szerinti vegyületek nem mutatkoztak toxikusabbaknak, mint a 20 megfelelő vidarabin- (irodalmi LD50 4700 mg/kg intraperitonealisan) és ciklaradin-vegyületek. így összehasonlító vizsgálatban intraperitonealisan kezelt véletlenszerűen kiválasztott Swiss egereknél a ciklaradin 900 mg/kg dózisban nem volt halálos, míg a ciklara- 2ü din-5 '-(metoxi-acetát) a toxicitás semmilyen jelét nem mutatta 750 mg/kg legmagasabb vizsgált dózis esetében. Az I általános képletű alkoxi-alkanoát-észterek a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal szokásos 20 módon formázhatók. Ennek megfelelően a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak a hatóanyagként I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Ilyen készítményekre példaként olyan helyileg al- 35 kalmazható készítmények említhetők, amelyekben körülbelül 1—20 súly%-nyi mennyiségű észtert használunk. Bőrre való alkalmazásához a koncentráció alkalmasan 5—20 súly% tartományba esik az I általános képletű vidarabin-észterek esetében, előnyösen 40 10—15 súly% tartományba. Az I általános képletű ciklaradin-észterek esetében 1—5 súly%-nyi mennyiségű észtert használunk, az előnyös érték körülbelül 2,5%. Valamely különleges esetben a hatóanyag megfelelő mennyisége megállapítható. Formázó alapként 45 standard bőrgyógyászati krém és kenőcs alapok használhatók a szokásos módon. A szem vagy a genitális területek fogékony vírusfertőzéseinek kezelése esetén standard szemészeti vagy vaginális alapok, illetve ilyen krémek vagy oldatok használhatók. 50 Szokásos rend szerint, a helyileg alkalmazandó készítményeket naponta négyszer használjuk az érintett hely kezelésére 5—14 napig, amíg a fertőzés elmúlik. A készítmények a szokásos módon alkalmazhatók a fertőzött területre. Félszilárd adagolási formák kézzel 55 vagy valamilyen eszközzel oszlathatók szét, folyékony készítmények csepegtetővei vagy permetezővel használhatók. Az I általános képletű vegyületek parenteralisan is adhatók parenteralisan alkalmazható hordozókban 60 herpes vírus fertőzés, agyvelőgyulladás, övsömör, szétszórt bárányhimlő, citomegalovírus fertőzés és hasonlók kezelésére. Hatóanyagként az I általános képletű vegyületeket tartalmazó tipikus gyógyszerkészitinények szemlélte- 65 tésére a következő formázási példákat adjuk meg 4
