183490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív triciklusos aminok előállítására
183 490 lános képletű ketonok szintézisét az 1. reakcióvázlaton foglaljuk össze. (III) általános képletű aminként például a következőket használjuk: ammónia, metil-amin, dimetil-amin, etil-amin, dietil-amin, izopropil-amin, propil-amin, dipropil-amin, butil-amin, dibutil-amin, terc-butil-amin és imidazol. Az (I) általános képletű vegyületek két királis centrumot tartalmaznak, (egyiket a d helyzetben, a másikat azon a helyen, ahol az amino-metil-csoport a gyűrűhöz kapcsolódik), ezért két raceniát (egy cisz- és egy transzracemát) és négy optikailag aktív (I) általános képletű vegytilet lehetséges. E sztereo-izomerek és enantiomerek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. A cisz- és transz-(I) általános képletű vegyületeket a szokásos módon, frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiás módszerrel preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vagy megoszlásos kromatográfiás módszerrel különítjük el. Az (I) általános képletű racemátot a szokásos módon, pl. optikailag aktív savval rezolválhatjuk. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állítjuk elő, azaz az (I) általános képletű szabad bázist egy savval, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, foszforsavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval vagy szalicilsavval reagáltatjuk. A találmány szerinti egyik vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakíthatjuk át. így pl. a nitrogénatomon helyettesítetlen vagy monoszubsztituált (I) általános képletű amint (R| és/vagy R2 — H) a szokásos módon, pl. alkil-halogeniddel alkilezhetjük. Azonban e célból előnyösebb, hogyha a nitrogénatomot előbb acilezzük, majd a kapott N-acil származékot redukáljuk. A nitrogénatomra metilcsoportok bevezetése céljából előnyösen az Eschweiler-Clarke reakciót (formaldehid + hangyasav) alkalmazzuk, vagy megfelelő oldószerben formaldehidet és nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. További lehetőség, hogy a fenilcsoportban lévő alkoxicsoportot — előnyösen metoxicsoportot — ismert módon, pl. savval, BBr3-daI vagy hidrogén-bromiddal hidrolizáljuk. A kapott hidroxilcsoportot továbbá a szokásos módon, a kívánt karbonsavval, sav-halogenidjével, -anhidridjével vagy aktív észterével acil-oxi-származékká alakíthatjuk át. A találmány szerinti vegyületek központi idegrendszeri és kardiovaszkuláris hatásokkal rendelkeznek. Bizonyos központi idegrendszeri teszteken mutatott hatékonyságuk alapján a találmány szerinti vegyületeket például depresszió kezelésére használhatjuk. A vegyületek továbbá a szívritmusra is hatással vannak, és potenciális antiarritmiás hatóanyagokként jöhetnek számításba. Továbbá előnyösen azok a vegyületek, melyeknek alapváza a 4,5- vagy 5,6- helyzetekben dihidroxi-vagy dialkoxi-szubsztituált (a számozást és nómenklatúrát az 1. ábrán tüntettük fel) dopamin-receptor stimulánsok, és ezért alkalmasak szív-infarktus profilaktikus kezelésére, vérnyomáscsökkentésre, különösen előnyösen pedig Parkinson-kór kezelésére; további hatásuk, hogy a prolaktin elválasztást szupresszálják. Az (1) általános vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. V Egy vegyületeket megfelelő vivőanyagokkal összekeverve orálisan adagolható kompozíciókat, például pirulákat, tablettákat és kapszulákat, a vegyületeket megfelelő folyadékban feloldva, emulgeálva vagy szuszpendálva injekciós kompozíciókat állíthatunk elő. A vegyületeket továbbá kúp vagy spray kompozíciókban is használhatjuk. Előnyösen 0,01 — 10 mg/testsúly kg/nap dózis, humán gyógyászatban 1—500 mg/nap dózis alkalmazása célszerű. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 2, 3, 7, 8, 9, 9a,-hexahidro-6-metoxi-N-metil-lH-fenalén-l-amin. HC1 a) 2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-lH-fenalén-1-on 1,34 g lítium-diizopropil-amin tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben 1,23 g 2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-1 H-fenalén-1 -karbonsav tetrahidrofuránnal készített oldatában csepegtetjük és 3 órán át keverjük. Ezután az oldatot —78 °C hőmérsékletre hűtjük és oxigént tartalmazó éter oldatba csepegtetjük. Az oxigénfelvétel kvantitatív. A reakcióelegyet dekantáljuk, vákuumban kb. 5 ml-re bepároljuk, éterrel hígítjuk és 4 n HCl-be öntjük. Ezután éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. A bepárlás után kapott maradékot (azaz az a-hidroperoxi-savat) metilén-kloridban feloldjuk és négy ekvivalens dimetil-formainid-dimetilacetál melilén-kloriddal készített oldatát nitrogén-atmoszférában —78 °C-on csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a peroxidok kimutatására szolgáló jód keményítő próba negatív nem lesz. Ezután a metilén-kloridot lepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,62 g (60%) a) pont szerinti terméket kapunk olaj formában. b) cisz-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahidro-6-metoxi-N-metil-lH-fenalén-l-amin. HC1 4,97 g a) pont szerinti vegyület 45 ml metanollal készített oldatához 1,55 g metil-amin. HCl-t és 2,3 g 4 A méretű molekulaszitát adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,45 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá, és ismét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot 25 ml 4n NaOH-val keverjük és 3 x 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítás után bepároljuk és a maradékot 5 ml etanolban feloldjuk, majd 5,5 ml 4,38n HCl-es etanolt és 50 ml száraz étert adunk hozzá. A kivált anyagot szűrjük és etanol-éter rendszerből átkristályosítjuk. így 4,6 g (75%) b) pont szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 221—225 °C, Rf értéke: 0,4 (metanol-ecetsav — 98:2 í'utlatószerrel SiCE-on). Az anyaiúg kromatográfiájával (lásd 5. példa) kis mennyiségű transz-vegyületet is kapunk. 5 13 16 20 26 30 35 40 4E> !50 56 >30 65 3
