183484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás védett C-acetil-csoportot tartalmazó azetidinon-származékok előállítására
1 183 484 2 b) Az la) példa szerint előállított termékből a bázist szabaddá tesszük, majd a kapott 175 g (0,68 mól) benzil-(2,4-dimetoxi-benziI)-amint 89,6 g (0,38 mól; 64 ml) dietil-bróm-malonáttal szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakcióelegy beállt. Ekkor a beszilárdult keveréket körülbelül 1 liter éterrel eldörzsöljük, a ki,ált kristályos anyagot szűrjük. (így a kiindulási amin felesleges hidrobromid körülbelül 95%-os termeléssel visszanyerhető.) A szürletet bepároljuk, a maradék olajat etanollal eldörzsöljük. Kitermelés: 114,5 g (81%) dietil-[N-benzil-N-(2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonát]. Op.: 62—63 °C (etanol). Elemanalízis a Q3H29NO6 (415,47) összegképletre: számított%: C 66,49; H 7,04; N 3,37; talált%: C 66,58; H 7,09; N 3,43. IR (KBr): 1750/1725 cm1, d. c) 61,7 g (0,149 mól) az lb) példa szerint előállított dietil-[N-benzil-N-(2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonát]-ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szürletet bepároljuk. Kitermelés: 47,1 g (97%) dietil-[(2,4-dimetoxi-benzil-amino)-malonát] ; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk. HCl-só: op.: 122—124 °C (EtoAc). Elemanalízis a Ci6HmC1N06 (361,82) összegképletre: számított%: C 53,11; H 6,69; Cl 9,80; N 3,87; talált%: C 52,51 ; H 6,77; Cl 10,30; N 4,09. IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm1. ‘H-NMR (CDCI3): ő 1,3 t (6H); 3,78 s (3H); 3,82 s (3H); 4,21 q (4H): 6,20 s (2H); 6,4—6,6 m (2H) +7,3—7,55 m (1H); 7,7 sz s (1H). d) 39,6 g (0,122 mól) az le) példa szerint előállított dietil-[(2,4-dimetoxi-benzil-amino)-maIonát]-ol 80 ml jégecetben 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mól) díketénnel fél órán át forraljuk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk, a maradék olajat 150 ml vízzel eldörzsölve kristályosítjuk, majd 60 ml etil-acetátban oldjuk az anyagot és petroléter hozzáadásával újra kristályosítjuk. Kitermelés: 29, 6 g (60%) dietil-[N-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,2-pirrolidin-dikarboxilát] és/vagy tautomerje. Op.: 106—107 °C. Elemanalízis a QoEbNOg (409,43) összegképletre: számított%: C 58,67; H 6,65; N 3,42; talált % : C 58,79; H 6,33; N 3,34. IR (KBr): 3400; 2950, 2850, 1730, (1740 v), 1710 cm1. 'H-NMR (CDClj): <5 1,1 t (3H); 1,17 t(3H); 152 s (~ 3H); 2,08 (< 0,1H); 2,65 sz s (2H); 3,75 s (6H); 3,8—4,15 m (4H); 6,7 sz s (2H); 6,25—6,45 m +7,0—7,25 m (3H). e) 20,5 g (50 mmól) az ld) példa szerint előállított terméket 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és erős keverés és külső jeges-vizes hűtés közben, két csepegtetőtölcsérből egyidejűleg, gyorsan 3,45 g (150 mmól) fém-nátrium 100 ml vízmentes etanolos oldatát és 12,7 g (50 mmól) jód 150 ml vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 200 ml telített vizes konyhasó-oldatban oldott 5 g nátriumhidfogén-szulfitot adunk. Az elegyet választótölcsérbe tesszük, a szervetlen sók kiválását 60 ml víz hozzáadásával megszüntetjük. A vizes fázist elválasztjuk és még 2 x 100 ml éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradék olajat (18,5 g) 30 ml 2-propanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 10,9 g (54%) dietil-[3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]. Op.: 84—85 °C (2-propanol). Elemanalízis a C20H25NOS (407,41) összegképletre: számított%: C 58,96; H 6,19; N 3,44; tál ált %: C 58,99; H 6,04; N 3,57. IR (KBr): 2900; 1780, 1740, 1710 cm1. ‘H-NMR (CDCI3): ö 1,12 t (3H); 1,21 t (3H) 2,31 s (3H); 3,76 s (6H); 3,8—4,2 m (4H); 4,53 d (1H); 4,63 d (1H); 4,69 s (1H); 6,3—6,4 m (2H) + 7,07 d (1H). fi) 25,5 g (0,063 mól) az le) példa szerint előállított dk til- [3 -acetil-1 -(2,4-dimetoxi-benziI)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]-ot 6,8 ml (0,126 mól; 7,8 g) etilénglikollal és 15,8 ml (0,126 mól; 17,9 g) bórtrifluorid-dietil-éteráttal 100 ml vízmentes dioxánban 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyunk, majd 150 ml vizet, és 150 ml diklórmetánt adunk a reakcióelegyhez. Ezután a szerves fázist különválasztjuk, és 50 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 50 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist újra elválasztjuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. Kitermelés: 23,6 (84%) dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2,2-azetidia-dikarboxilát]. IR (film): 2900, 1770—1730 cm1. ’H-NMR (CDCI3): ô 1,05 t (3H); 1,31 t (3H); 1,50 s (3H); 3,8 s (6H); 3,85—4,75 m (11H); 6,4 m (2H) + 7,1 d(lH). f2) 0,5 g (1,2 mmól) az le) példa szerint előállított dietil-[3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azeti lin-dikarboxilát]-ot 0,2 ml etilénglikollal 5 ml vízmentes toluolban p-toluolszulfonsav jelenlétében 25 ó án át forralunk, miközben a reakcióban keletkező v'zet folyamatosan eltávolítjuk. Ezt követően a reakció termékét preparatív vékonyrét< gkromatográfiás módszerrel (réteg: Kieselgél 60; FF2j4t3ú6,; kifejlesztő-eiegy: toluol :aceton= 8:2) nyerjük ki. Kitermelés: 0,11 g (20%) az 1 fi) példa termékével azonos vegyület. 2. példa Dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-oxatlolan-2-il)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát] (IV általános képletű vegyület, melyben R 2,4-dimetoxi-benzil, Y1 és Y2 — etilénhemitio-ketál és Z — etilcsoport) 0,5 g (1,2 mmól) az le) példa szerint előállított dietil-[3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]-ot 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0,53 g (3,6 mmól) bórtrifluorid-dietil-éteráttal és 0,29 g (3,6 mmól) merkapto-etanollal 4 órán át forralunk, majd 10 ml vizet és 10 ml kloroformot adunk a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35 3
