183484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás védett C-acetil-csoportot tartalmazó azetidinon-származékok előállítására
1 183484 reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, a szerves fázist újra elválasztjuk, magnéziumszulfáttal vizmentesítjük, szűrjük, és a szürletből preparatív vékonyrétegkromatográfiás feldolgozással (réteg: Kieselgél 60; PF2J4+3f6; kifejlesztőelegy: toluol : aceton — 8:2) a terméket kinyerjük. Kitermelés: 0,30 g (53%) cím szerinti vegyület. 'H-NMR (CDCfi): ö 0,8—1,55 m (6H), 1,72+ 1,77 d (3H), 2,9-3,4 m (2H), 3,75 s (6H), 4,0-5,0 m (9H), 6,4 M (2H) + 7,1 d (1H). 3. példa EtiI-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3- -dioxo!an-2-il)-4-oxo-2-azetidinkarboxiIát] (V általános képletű vegyület, cisz és transz, melyben R —2,4- -dimetoxi-benzil, Y1 és Y2 — — etilénketál és Z — etilcsoport). 20,9 g (0,046 mól) az Ifi) példa szerint előállított dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2,2-azetidindikarboxilát]-ot 21 ml dimetilszulfoxidban 3,24 g (0,056 mól) nátrium-klorid és 1,64 ml (0,092 mól) víz jelenlétében körülbelül 8 órán át 170—80 °C-os olajfürdőn keverünk. Az elegyet 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük, 2 x 100 ml éterrel kirázzuk. A szerves f ázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, csontszénnel derítjük, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. Kitermelés: 13,3 g (75%) cím szerinti vegyület. A terméket, mely cisz és transz izomerek keveréke, tisztítás nélkül használjuk fel a további reakciókhoz. 4. példa Cisz és transz etil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidinkarboxilát] (V általános képletű vegyületek) elválasztása A 3. példa szerint előállított cisz és transz izomerkeverékből 11,7 g-ot oszlopkromatográfiásan (adszorbens: Kieselgel 60; 0,063—0,200 mm; eluálószer: benzol, majd benzol-aceton elegye, fokozatosan növelve az aceton mennyiségét benzol-aceton ■*■9:1 arányig) elválasztva 6,39 g olajos konzisztenciájú transzizomert, 3 g cisz- és transz-izomer-keveréket és 0,85 g cisz-izomert kapunk, cisz-izomer 'H-NMR (CDCfi) spektruma: ö 1,31 t (3H); 1,42 s (3H); 3,64 d (1H, J-6 Hz); 3,76 s (3H); 3,79 s (3H); 3,85—4,10 m (5H); 4,20 q (2H); 4,20 + 4,70 ABq (2H); 6,42 m (2H); 7,12 d (1H, J — 10 Hz); transz-izomer 'H-NMR (CDCfi) spektruma: ö 1,23 t (3H); 1,38 s (3H); 3,40 d (1H, J - 2,5 Hz); 3,76 s (3H); 3,79 s (3H); 3,90-4,06 m (5H); 4,17 q (2H); 4,20—4,64 ABq (2H); 6,46 m (2H); 7,15 d (1H, J— 10 Hz). 5. példa Az la) és lb) példákban leírt reakciólépéseket 5 összevontan az la) példa termékének kipreparálása nélkül is elvégezhetjük a következőképpen. 109,7 g (0,66 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet és 72 ml (0,66 mól) benziíamint 660 ml metanolban 20 percig szobahőmérsékleten keverünk (kezdetben szusz- 10 penzió, majd tiszta oldat), majd külső jeges-vizes hűtés közben 13,2 g (0,33 mól) nátrium [tetrahidrido-borát (III)]-ot kis részletekben adagolunk az oldathoz. A reakció lefutása után, melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgel G; Stahl szelt; rint; kifejlesztő elegy: benzol : aceton — 9:1), az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még 2 x 200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres fázist magnéziumszulfáttal vízmeniesitjük, 20 szűrjük, majd az éteres oldathoz 112 ml (0,66 mól) dietil-bróm-malonátot és 93 ml (0,66 mól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2—3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium-bromidot szűrjük, éterrel mossuk. Az anyalúgot be- 25 pároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk. így 210 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 ml etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 197 g (72%) dietil-[N-benzil-N-(2,4-dimetoxi-benzil)-amino-maIonát], melynek fizikai állandói 3C azonosak az lb) példában megadottal. 35 Szabadalmi igénypont 4C 45 5C 55 60 Eljárás a V általános képletű új azetidinonszármazékok és izomerjeik előállítására — ebben a képletben R amidok átmeneti megvédésére alkalmas csoportként egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, Z 1—4 szénatomos alkilcsoportot és Y' és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas szubsztituensként etilén-ketálcsoportot vagy tioanalogonját jelenti — azzal jellemezve, at) egy III általános képletű vegyületet — melyben R és Z az V általános képletnél megadott jelentésű — ketocsoport megvédésére alkalmas vegyületként etilénglikollal vagy valamely tioanalogonjával í eagáltatunk, majd a kapott IV általános képletű vegyületet — melyben R és Z, valamint Y1 és Y2 az V j.'talános képletnél megadott jelentésű — piridinben vagy homológjában, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk, vagy a2) egy IV általános képletű vegyületet — melyben R, Z, Y' és Y2 jelentése a fenti — piridinben vagy homológjában, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifémhalogeniddel reagáltatunk és az ai) vagy a2) eljárás szerint kapott terméket kinyerjük, vagy kívánt esetben az izomereket szétválasztjuk. 2 db ábra 4
