183484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás védett C-acetil-csoportot tartalmazó azetidinon-származékok előállítására
1 183 484 2 A találmány tárgya eljárás az V általános képletű új vegyületek és izomerjeik előállítására. Az V általános képletben R amidcsoport átmeneti megvédésére alkalmas szubsztituensként egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, Z 1—4 szénatomos alkilcsoportot és Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas szubsztituensként etilén-ketálcsoportot, vagy tioanalogonját jelenti. A (V) általános képletű vegyületek a thienamycin és származékai új gyártási közbenső termékei, melyekből az eddig ismerteknél egyszerűbben és jobb kitermeléssel állíthatók elő a céltermékek. A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú NSZK-beli közrebocsátási irat). Célul tűztük ki egy olyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinon-váz és az a-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható odallánc) együttes kialakítását, és az így kapott kulcs-vegyület thienamycinné való feldolgozását. Azt találtuk, hogy ha egy I általános képletű dialkil [(szubsztituált amino)-malonát]-ot diketénnel acileztink — az I általános képletben R amidok átmeneti megvédésére alkalmas csoportként egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoportot, és Z 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil-, vagy etilcsoportot jelent —, majd a kapott, lia és/vagy Ilb általános képletű vegyületet — a Ha és Ilb általános képletekben R és Z a már megadott jelentésű — alkálifémalkoholáttal és jóddal reagáliatjuk, egy (III) általános képletű C-acetil-oldalláncot tartalmazó azetidinont kapunk, mely kulcsintermediernek alkalmas. AIII általános képletben R és Z jelentése az I, Ha és Ilb képleteknél megadottal egyező. AIII általános képletű kulcsintermedierek előállítását külön bejelentésben védjük. A jelen bejelentésben a III általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselőjének az új dietil-[3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]-nak előállításmódját az la(-le) példákban adjuk meg. A többi III általános képletű vegyület az la(-le) példákban megadottal analóg módon állítható elő. A találmány tárgya eljárás az (V) általános képletű új vegyületek előállítására és kívánt esetben az izomerek szétválasztására, oly módon, hogy ai) egy III általános képletű vegyületet — a III általános képletben R és Z az V általános képletnél megadott jelentésű — ketocsoport megvédésére alkalmas vegyületként etilénglikollal vagy valamely tioanalogonjával reagáltatunk, majd a kapott IV általános képletű vegyületet — melyben Y' és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas szubsztituensként etilénketál-csoportot vagy tioanalogonját jelenti, és R és Z jelentése a III általános képleteknél megadott — piridinben vagy homológjában vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk, vagy a2) egy IV általános képletű vegyületet — ahol R, Z, Y1 és Y2 jelentése a már megadott — piridinben vagy homológjában, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifém-halogeniddel reagáltatunk és az a,) vagy a2) eljárás szerint kapott (V) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy kívánt esetben az izomereket szétválasztjuk. A találmány szerinti eljárás első lépésben a III általános képletű vegyületeket IV általános képletű vegyietekké alakítjuk. Reagensként a ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas valamely etilén-ketálképző vegyületet vagy tioanalogonját, főként etilénglikolt, vagy annak tioanalogonját alkalmazzuk. A reakciót célszerű elősegíteni valamely alkalmasan megválasztott vegyülettel, így például bórtrifluorid-iietil-éteráttal, vagy valamely arénszulfonsawal, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav stb. A reakciót szerves oldószer, célszerűen benzol, toluol, dioxán, tetrahidrofurán vagy hasonló jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti hőfokintervallumban végezzük. A találmány szerinti eljárás második lépésében a IV altalános képletű vegyületet alkálifém-halogeniddel, előnyösen nátrium- vagy lítiumkloriddal pindin, kinolin, ezek homológjai vagy keverékei, vagy előnyösen együttesen dimetilszulfoxid és víz jelenlétében V általános képletű vegyületté reagáltatunk. Az izomereket kívánt esetben pl. kromatográfiás módszerrel elválasztjuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa Dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát] (IV általános képletű vegyület, melyben R — 2,4-dimetoxibenzil, Y1 és Y2 — etilénketál és Z — etilcsoport) a) 50 g (0,30 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet 34,4 ml (33,6 g; 0,31 mól) benzilaminnal 300 ml vízmentes toluolban 1 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 8 órán át forralunk, miközben a keletkező vizet vízleválasztó feltéttel folyamatosan eltávolítjuk. Ezután a toluolt ledesztilláljuk. A kapott olajat 120 ml dioxánban oldjuk és külső jeges vizes hűtés és keverés közben 3,2 g, majd 2 órás keverés után újabb 3,2 g nátriuni-tetrahidrido-borát(III)-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk, majd 400 ml vízzel hígítjuk, a kivált olajat éterrel kirázzuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet a felére bepároljuk. Ezután lassan, ieges-vizes hűtés közben hidrogénkloridot tartalmazetanolt csepegtetünk az éteres oldathoz. Kitermelés: 59 g (67%) benzil-(2,4-dimetoxi-benzil)-arnin-hidroklorid. Op.: 156—157 °C (etil-acetát) Elemanalízis a C16H20CINÓ2 (293,78) összegképletre: számított%: C 65,41; H 6,86; Cl 12,07; N 4,77; talált% : C 65,63 ; H 7,30; Cl 11,69; N 4,72. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
