183480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol és indolin származékok előállítására

1

183 480

2

A találmány tárgya eljárás új indol- és indolin-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerint az í általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat állítjuk elő.

A 3992392 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közbülső vegyietekként alkalmazható, kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált indol- és indolin-származékokat ismertet.

A találmány szerinti vegyületek I általános képletében----------- a szénatomok közötti kettős kötést vagy

egyes kötést jelöl;

Rl egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6

szénatomos alkilcsoportot jelent, amely egy vagy több hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy — különösen — hidrogénatomot képvisel;

R2 egyenes vagy elágazó szénláncú, 7—24

szénatomos, előnyösen 7—20 szénatomos alkilcsoportot és

R3 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4

szénatomos alkilcsoportot vagy — előnyösen — hidrogénatomot jelent.

Ha R1 alkilcsoport, vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, például metil-, etil-, butil- vagy

2,3-dihidroxi-prop-l-il-csoport lehet.

Az R'OOC- általános képlctíí csoport az indolvagy indolin-gyűrű 4- vagy 7-helyzetébe, előnyösen az

5- vagy 6-helyzetébe kapcsolódik.

A találmány szerinti előnyös indol- vagy indolinszármazékok a II általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik. AII általános képletben----------- a szénatomok közötti kettős kötést vagy

egyes kötést jelöl;

R1 egyenes vagy elágazó szén láncú, 1—6

szénatomos alkilcsoporto:, például inetil-, etil- vagy butilcsopoi tot, vagy elsősorban hidrogénatomot jelent;

R2 egyenes vagy elágazó szénláncú 7—24,

előnyösen 7—20 szénatomos aíkilcsoportot jelent.

A II általános képletben jelölt R'OOC- általános képletű csoport az indol- vagy indolin-gyűrűrendszer

5- vagy 6-heiyzetéhez kapcsolódik.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy ha----------- a szénatomok közötti egyes kötést jelöl,

az 1 általános képletű vegyületek optikai izomerek alakjában létezhetnek.

Az 1 általános képletű vegyületekre vonatkozóan a gyógyászatilag elfogadható só meghatározáson olya t sót értünk, amely egy savval való reagált tréskor képződik, ha ------ a szénatomok közötti egyes kötést

jelöl, vagy ha R1 hidrogénatomot jelent, egy bázissal való reagáltatáskor képződik, és az anion — savaddíciós só esetén — vagy a kation — olyan I általános képletű vegyülettel alkotott só esetén, amikor R1 hidrogénatomot jelent — viszonylag ártalmatlan az állati szervezetre, ha gyógyászati adagban használjuk, így az 1 általános képletű alapvegyület kedvező farmakológiái tulajdonságait az említett anion iák vagy kationnak tulajdonítható mellékhatások l em befolyásolják.

A megfelelő savaddíciós sók a szervetlen savakból származó sók, például hidroklorid, 1 idrobromid,

foszfát, szulfát és nitrát, továbbá a szerves savakkal alkotott sók, például metánszulfonát, 2-hidroxi-etánszulfonát, oxalát, laktát, tartarát, acetát, szalicilát, citrát, propionát, szukcinát, fumarát, maleát, metilén-bisz-/?-hidroxi-naftoát, gentizát és di-p-toluiitartarát.

Az olyan I általános képletű vegyületek kel, amelyek képletében R1 hidrogénatomot jelent, alkotott alkalmas sók az alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók, és ammóniumsók, valamint gyógyászatilag elfogadhatónak ismert aminokkal alkotott sók, például etilén-diamin, kolin, dietanol-amin, trietanolamin, oktadecil-amin, dietil-amin, trietil-amin, 2- -amino-2-(hidroxi-metil)-propán-l,3-diol és l-(3,4- -dihidroxi-fenil)-2-izopropil-amino-etanol.

Nyilvánvaló, hogy ha a leírásban az 1 általános képletű vegyületekre utalunk, akkor ez a fent megjelölt, gyógyászatilag elfogadható sókra is vonatkozik, ha a szövegösszefüggés ezt megengedi.

Az I általános képletű vegyiileteknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, elsősorban hipolipidémiás hatásuk van, továbbá egyesek közbülső vegyidéiként használhatók más, gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításához. Például a vegyületek csökkentik a vérben a koleszterin és a triglicerídek koncentrációját. Továbbá csökkentik az atheromás lemezek fő tényezőjének tartott artériás simaizom sejtek sarjadzását. Az I általános képletű vegyületek cukorbajban szenvedő egerekben csökkentik a vér glukózszintjét is. így a vegyületek alkalmasak cukorbaj, hiperlipoproteinémás állapotok, érelmeszesedés és ezekhez kapcsolódó állapotok, így angina, szívinfarktus, agyi érelzáródás, artériás értágulat, perifériás érbetegségek, ismétlődő hasnyálmirigy-gyulladás és xanthomas megelőzésére és kezelésére.

Különösen értékesek az I általános képlet keretébe tartozó következő vegyületek, izomerjeik és sóik:

A 2-(n-tridecil)-indol-6-karbonsav,

B 2-(n-heptadecil)-indol-6-karbonsav,

C 2-(n-undecil)-indol-6-karbonsav,

D 2-(n-pentadecil)-indol-6-karbonsav,

E 2-(n-heptadecil)-indol-5-karbonsav,

F 2-{n-undecil)-indol-5-karbonsav,

G 2-(n-pentadecil)-indol-5-karbonsav,

H 2-(n-tridecil)-indol-5-karbonsav,

I 2-(n-pentadecil)-indol-7-karbonsav,

J 2-(n-pentadecil)-indol-4-karbonsav,

K (RS)-2-(n-pentadecil)-indolin-6-karbonsav,

L 2-(n-nonil)-indol-6-karbonsav,

M 2-(n-decil)-indol-5-karbonsav,

N 2-(n-decil)-indol-6-karbonsav,

O 2-(n-nonil)-indol-5-karbonsav,

P 2-(n-oktil)-indoI-6-karbonsav,

Q 2-(n-heptil)-indol-5-karbonsav,

R 2-(n-heptil)-indol-6-karbonsav,

S 2-(n-dodecil)-indol-6-karbonsav,

T 2-(n-oktadecil)-indol-5-karbonsav,

U 2-(n-undecil)-indol-5-karbonsav-etiiésztcr,

V 2-(n-oktadecil)-indol-6-karbonsav,

W 2-(n-undecil)-indol-4-karbonsav,

X 2-(n-oktil)-indol-5-karbonsav,

Y 2-(n-dodecit)-indol-5-karbonsav,

Z 2-(n-nonil)-indol-4-karbonsav,

AA 2-(n-eikozil)-indol-5-karbonsav,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2