183441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoxin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 441 2 4.5- Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(l-metil-2-fenoxi-etU-amino)- 180-181-propoxi ]2 -metil -piri din -oxalát (izopropan ol/metanol) (Ki term.: 8,57%) 4.5- Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(2-izpropil -5 -metil-fen oxi-etil -amino)-propoxi ] -2 -metil - -piridin-dioxalát (Kiterm.: 14,03%) 4 ,5 -Di(hidroxi-metil)-3 -[2-hidroxi-3 -(4-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxij-2-metil-piridin-szeszkvioxalát (Kiterm.: 12,51%) 4.5- Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3 -(2 -n -propil -fen oxi -e til -amin o)propoxi]-2-metil-piridin-dioxalát (Kiterm.: 6,84%) Vegyületek 4^-Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(2- -izopropil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin-dioxalát (Kiterm.: 7,10%) 4.5 -Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(3,4-dimetil-fenoxi-etil-amino)-propoxi] -2 -metil -piri din-szeszk - vioxalát (Kiterm.: 16,74%) 4.5 -Di(hidroxi-metil)-3-{2-hidroxi-3-(2-izoproil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin (Kiterm.: 13,29%) (diizopropiléter/metanol) 4.5 -Di(hidroxi-metiI)-3-[2-hidroxi-3 -(3,4 -dimetil-fenoxi-propil-amino)-piopoxi]-2-metil-piridin-szeszkvioxalát (Kiterm.: 8,46%) 164-165 (metanol) 133-135 (metanol) 143-145 (metanol) 0.p.°C 165-166 (metanol) 184-185 (metanol) 102-103 10 15 20 25 30 147-150 (diizopropil-éter/ metanol) 107-110 (etil-acetát/metanol) 112-115 (metanol) 4.5- Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin-dihidroklorid (Kiterm.: 16,44%) 4.5- Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3 -(4-klór-fenoxi-etil-amino)-propoxi ] -2 -metil -piri din -szeszkvioxalát (Kiterm.: 12,56%) 2. példa 4.5- Di-(N-metil-karbamoü-oxi-metil)-3-\2-hidroxi-3- -(2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi\-2-metil-piridin-oxalát előállítása aj 3-AM-oxi-4,5-di(hidroxi-metil)-2-metil-piridin 83 g 3-0-allil-a a-izopropilidén-piridoxolt mintegy 8 óra hosszat szobahőmérsékleten 747 ml víz és 83 ml koncentrált sósav oldatával kezelünk. A kapott oldatot vízfürdőn 50°C-ra melegítjük és kálium-karbonátot adunk hozzá. Az oldatot három frakcióban extraháljuk kloroformmal, majdl n átrium-ki őri d vizes oldatával mossuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel felvesszük és leszűrjük. Ily módon 64-65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 90-92%. 0. p.: 125°C. b) 3-A l!il-oxi-4,5-di-(N-metil-karbamoil-oxi-metilj-2-metil-piridin Egy lombikban 33,7 g (0,16 mól) 3-alliI-oxi4,5- -di(hidroxi-metil)-2-metil-piridin 150 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát 80 ml metil-izocianáttal kezeljük. Az elegyet mintegy 8 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük (45/45/10 térfogat35 40 45 50 55 60 65 arányú kloroform/hexán/metanol elegyet használunk eluálószerként) ammóniagőz jelenlétében, a hevítés idejét szükség szerint szabályozzuk. Az oldatot vákuumban 35 ^40°C-os vízfürdő fölött szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel felvesszük, leszűrjük és mossuk. Hy módon mintegy 49 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: ~ 94%. O. p.: 100-102°C. Etil-aceátból átkristályosítva. O. p.: 109-110°C. ej 3-(3-Bróm-2 hidroxi-propoxi)-4,5-di(N-metil-karbamoil-oxi-metil j-2-metil-piridin 43,4 g (0,134 mól) 3-allil-oxi-4,5-di-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-2-metil-piridint etil-éter és metilén-klcrid elegyében oldunk, és hozzáadunk 130 ml vizet, majd keverés közben lassan 23,85 g N-bróm-szukcinimidet. Ezt az oldatot azután szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Szűrés után a terméket vízzel és etil-éterrel mossuk, és így 40 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 135°C (kitermelés: 71%). A szerves fázist dekantáljuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük etil-acetáttal, és kevés etil-éterrel keverjük. így a cím szerinti terméknek egy második részletét kapjuk, melynek olvadáspontja 126,8°C (a kitermelés: kb. 10%). d) 4,5-Di-jN -metilkarbamoil-oxi-met'új-3\24údroxi-3--2( -metil-fenoxi-etil-aminoj-propoxi] 2-metil-piridin-oxalát 5 g (0,012 mól) 3-(3-bróm-2-hidroxi-propoxi)4,5-di-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-2-metil-piridint és 1,81 g (0,012 mól) o-tolil-oxi-etil-amint 100 ml, 5 g nátrium-hidrogén-karbonát tartalmú metanolban 24 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot víz és kloroform elegyével vagy metilén-kloriddal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterrel mossuk és izopropanolban oldjuk. Oxálsavizopropanolos oldatát adjuk hozzá, leszűrjük és metanolból háromszor átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet nyerjük. O. p.: 192—193°C (metanol). Kitermelés: 24,59%. Ugyanezzel a módszerrel, a megfelelő kiindulási vegyük tekből a következő vegyület állítható elő: Vegyidet O. p. °C 4.5- E>i-(N-metil-karbamoil-oxi-meti!)-3-(2-hidroxi-3-fenoxi-etil-amino-propoxi)-2-metil- 172-174-piridin-oxalát (Kiterm.: 17,30%) (metanol) 3. példa 4.5- d!-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(2- -meti'-fenoxi-etil-amino)-propoxi-2-metil-piridin előállítása a) 4,5-Di-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-3-{2,3-cpoxi-propoxi)-2-metil-pirídin Egy lombikba 33,9 (0,1 mól) 3-(3-bróm-2-hidroxi-propoxi)4,5 -di-(N-metil-karbamoi!-oxi-metil)-2 -metil -piridin etil-éterrel készült oldatát helyezzük, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 8 g (0,2 mól) nátrium-hidroxidot vízben oldva, és az elegyet 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot adott esetben kevés matanol tartalmú diizopropil-éterböl kristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. O. p.: 135“C. 7
