183441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoxin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183441 2 dos só első részletét kapjuk. A második részletet úgy kapjuk, hogy az éteres oldatot mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel vagy etil-éterrel felvesszük, alaposan elkeverjük és leszűrjük. A két részletet egyesítjük, és így 52—55 g terméket kapunk, amely 130°C-on olvad és a vékonyrétegkromatogrammon két foltot mutat. Ezt az elegyet 160 ml etil-éterben szuszpendáljuk és 4 óra hosszat 20°C-on 160 ml vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében keverjük. Dekantálás után mossuk és szárítjuk, majd az éteres fázis vákuumban szárazra pároljuk. Kitermelés: 90—100%. A maradékot adott esetben diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon az átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk mintegy 90%-os kitermeléssel. 0. p.: 76°C. c) 4,5-Di(hidroxi-metil)-3~[2-hidroxi-3-(2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin 795 g (3 mól) 3-0-(2,3 -epoxi-propil)-a,a-izopropilídén-piridoxol és 453 g (3 mól) 0-metil-fenoxi-etil-amin 250 ml metanollal készült oldatát 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 700 ml sósav és 2500 ml víz elegyével 12 óra hosszat 20 C-on, majd 30 percig 80°C-on keverve hidrolizáljuk. Lehűtés után a reakciólegyet 7Ö0 g kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd először 2000 ml kloroform és 400 ml n-butanol elegyével, majd 500 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, 3-szor mossuk vízzel, majd nátrium-szulfát fölött megszárítjuk. Szűrés után 2000 ml metanolt adunk hozzá. Ily módon a cím szerinti vegyületet nyerjük szabad bázis formájában. 0. p.: kb. 100°C. Kitermelés: 26,62%. d) 4,5-Di{hidroxi-metil)-3-{2-hidroxi-3-(2-metil-fenoxi- 1etU-amino)-propoxi]-2-metil-piridin-szeszkvioxalát A fenti módon kapott szabad bázishoz hozzáadjuk 540 g vízmentes oxálsav 1000 ml metanollal készült oldatát. A kicsapódó oxalátot leszűijük és metanollal mossuk. Metanolból történt háromszori átkristályosítás után 380 g cím szerinti vegyületet kapunk. 0. p.: 150—151°C Kitermelés: 24,78%. e) 4,5-Di( hidroxi-meti!)-3-[2-hidroxi-3-( 2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-meti-pirídin-monofumarát 37,6 g (0,1 mól) c) eljárás szerint előállított szabad bázist feloldunk izopropanolban egy lombikban. Hozzáadunk 23,2 g (0,2 mól) fumársavat izopropanolban oldva. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd betöményítjük. Ezután etil-acetátot adunk hozzá, majd az elegyet ismét betöményítjük. A lehűtés közben képződött terméket etil-acetáttal felvesszük. Leszűrés után etilacetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a c,M szerinti terméket kapjuk. 0. p.: 119—120 °C (bomlás közben). Kitermelés: 23,72%. f) 4,5-Di( hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(2-metil-fenoxi-etiI-aminoj-propoxi]-2-meti!-piridin-dihidroklorid Egy lombikba 37,6 g (0,1 mól) a c) eljárás szerint előállított szabad bázis metanol és etil-éter elegyével készült oldatát helyezzük. Száraz sósavgázt buborékoltatunk át rajta és etil-étert adunk hozzá. A keletkező csapadékot etil-acetát és metanol elegyéből kétszer átkristályosítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. O. p.: 151 —152°C. (bomlás közben). Kitermelés: 24.66% g) 4,5-Di(hidroxi-mctil)-3-\2-hidroxi-3'{2-metií-fenoxi-ctil-amino)-propoxi]-2-metü-piridin-dimaledt Egy lombikba 37,6 (0,1 mól) a c) eljárás szerint előállított szabad bázis metanollal készült oldatát helyezzük és 23,2 g (0,2 mól) maleinsav jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, vízmentes etil-éterrel kétszer mossuk. Ezután 5 aceton és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, majd izopropanol és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. 0. p.: 113-116 °C. Kitermelés: 22,18%. hj 4,5-Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-{2-metil-fenoxi- 10 -eti!-amino)propoxi]-2-metiI-piridin-pamoát Egy lombikba 37,6 g (0,1 mól) a c) eljárás szerint előállított szabad bázis metanollal készült oldatát helyezzük és 38,8 g (0,1 mól) pamoesav jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban szárazra 15 pároljuk és a maradékot vízmentes etil-éterrel mossuk. Ezután az elegyet izopropanolból kikristályosítjuk és metanol és izpropanol elegyéből átkristályosítjuk. Dy módon a cím szerinti vegyületet nyerjük. O. p.: 177— 179°C. Kitermelés: 20 A fent leírt módszerrel a következő vegyületek állíthatók még elő: Vcgj'ület 0.p.“C 4,5 -Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi--3-(2-fenil-l -metil-etil-amino)-98-99 25 -propoxi]-2-metil-piridin-dioxalát (izopropanol) Kitermelés: 15,91% Vegyidet 0.p.°C 4,5-Di (hi droxi-me til)-3-(2-hidroxi-3--fenoxi-etil-amino-propoxij-2-metil-110-115 30 -piridin-dioxalát (Kiterm.: 16,22%) (metanol) 4,5-Di(hidroxi-metif)-3-{2-hidroxi-3-[3 fenil-l-metil-l-propil)-amiroj-propoxi \ -2-meti!-piridin-152-154 -dioxalát (Kiterm.: 10,81%) (izopropanol/metanol) 35 4,5 -Di(hidroxi-metil)-3 -[2 -hidroxi-3 -(3 -metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin-168-169 -szeszkvioxalát (Kiterm.: 23,45%) (metanol) 4,5 -D i(hidroxi-metil)-3 -[3 -(2-e til -40 -fenoxi-etil-amino)-2-hidroxi-pro-149-151 poxi ] ■ 2 -metil-piri din -szeszkvioxalát (metanol) (Kiterm.: 12,93%) 4,5 -Dí (hídroxi-metil)-3 -[3 -(2,6 --dime til -fen oxi -e til -amino)-2 -45 -hidroxi -propoxi] -2 -metil -piridin -133-135 -szeszkvioxalát (Kiterm.: 12,93%) (metanol) 4,5-Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi--3-(3,5 -dimetil-fenoxi-etil-amino)--propoxij-2-metil-piridin-szeszkvio-178-179 50 xalát (Kiterm.: 19,02%) (metanol) 4,5-Di (hí droxi-meri! )-3-(2-hidroxi-3 -fenil -etil -amino-propoxi)-2-160-161-metil-piridin-oxalát (Kiterm.: 17,56%) (metanol) Vegyületek 0.p.°C 55 4,5 -Di(hi droxi -metil )-3 -[3 -(3,4 -dimetoxi--fenet!Í-amino)-2-hidroxi-propoxi3-2-116-118-metil-piridin-dioxalát (Kiterm.: 17,04%) (metanol) 4,5 -Di(hidroxi-metiI)-3-[2-hidroxi-3--(2-met o xi-fen oxi-etil-amin o)-60 -propo:d]-2-metil-piridin-szeszk132-133 vioxalát (Kiterm.: 21,32%) (metanol) 4,5 -Di (hidroxi -metil )-3 -[ 2 -hidroxi-3-(2-fenoxi-2-metil-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin-szeszk-111-115 65 vioxalá: (Kiterm.: 13,68%) (metanol) 6
