183408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retard orális gyógyszer készítmény előállítására
1 183 408 2 alkalmazásával biológiailag is optimális kioldódási tulajdonságú tartós hatású orális készítményhez juthatunk tekintet nélkül arra, hogy a tabletta illetve drazsémag milyen présnyomással készült. A retard drazsét farmakokinetikai modellra kidolgozott matematikai leírás számítógépes megoldásával terveztük meg. A vérben levő hatóanyag koncentráció és a gyógyszer bevételétől eltelt idő összefüggés tanulmányozásához egy háromlépéses konszekutív folyamatból álló farmakokinetikai modellre kidolgozott ismert matematikai leírást alkalmazunk (Acta Pharm. Hung. 45. 225-236 (1975). A matematikai megoldáshoz ICL 1903 számítógéphez kidolgozott ALGOL nyelvű programot használtunk. A számításokhoz szükséges farmakokinetikai (felszívódási sebességi állandó, eliminációs sebességi állandó) paraméterek ismert módon meghatározhatók. A modellként választott Rimazolium metílszulfát (Probon hatóanyag) farmakokinetikaii paraméterei számszerűen: Ka - 0,0362 perc-1 (felszívódási sebességi állandó) Ke =0,0044 perc-1 (eliminációs sebességi állandó) A matematikai megoldás alapján bruttó vérszint görbéket rajzoltunk fel (1. ábra). Mint az ábrán látható, a ki oldódási állandó (K0) csaknem három nagyságrendi változása „optimális hatástartam ”-ot a K0 = 0,01 perc -1 érték esetén biztosít. Ezt arra a gyakorlati tapasztalatra építjük, hogy a 100%-ban hatékony adag (DE10o) 100 mg bruttó vérszintnél észlelhető. Ezzel a tervezési metodikával egyértelműen meghatároztuk, hogy a biológiailag optimális, retard orális gyógyszerformának 0,01 perc-1 kioldódási állandóval kell rendelkeznie. Mint a bevezetésben leírtuk, a jelenleg forgalomban lévő törzskönyvi összetételű Probon drazséból a hatóanyag felszabadulása nagymértékben függ a tablettázási présnyomástól. Minthogy a nagyüzemi gyártás során az előírt tabletta préselési paramétereket pontosan betartani rendkívül nehéz és bizonytalan, ezért a terápiás hatékonyság a jelenleg forgalomban lévő összetétellel nem oldható meg biztonságosan. Kísérleti munkánk során ezt a törzskönyvezett Probon drazsé összetételt tekintettük kiindulási alapnak, majd több kísérlet sorozattal kerestük azt az összetételt, amely a törzskönyvezett segédanyagok mennyiségi arányainak megváltoztatásával a problémát megoldja. A törzskönyvezett Probon drazsé összetétele 1,0 kg granulátumhoz: Rimazolium metílszulfát 750,0 g sósavas bétáin 7,5 g kolloid kovasav 12,5 g hidrofób kolloid kovasav (Aerosil R-972) 20,0 g mikrokristályos cellulóz 122,5 g polivinilpirrolidon-vinilacetát (PVP-VA) 25,0 g sztearin 62,5 g A Rimazolium metilszulfátot a sósavas betainnal, a kolloid illetve hidrofób kolloid kovasavval, valamint a mikrokristályos cellulózzal homogenizáltuk. A polivinilpirrolidon-vinilacetátot (PVP-VA) és a sztearint izopropilalkoholban feloldottuk, és az oldattal a homegenizátumot átgyúrva a szokásos módon granuláltuk. Szántás után a granulátumot kétféle présnyomással Korsch tablettázó gépen tablettává préseltük. Az így készített tabletták teljes nedvességtartalma 0,5 %-nái kisebb volt. Minden mintát az előbb leírtak szerint készítettünk, majd tablettáztunk. Modellkísérleteinkhez olyar granulátumsorozatot készítettünk, amelyben minden minta 12% sztearint tartalmazott, azonban a hidrofób kolloid kovasav és a PVP-VA koncentrációja minden minta esetében mindig 1 — 1 %-kal növekedett az előzőhöz képest. A granulátum mintákat tablettává préseltük oly módon, hogy a présnyomás változtatásával minden mintából 4-5 és 9—10 Erweka kg törési szilárdságú tabkttákat nyertünk. Ezután kiválogattuk a lehetőleg egyforma súlyú és ennek megfelelően egyforma magasságú tablettákat és velük kioldódási vizsgálat sorozatot végezi ink Erweka ZT-4 kioldódásvizsgáló készüléken. Mesterséges gyomomedvben (Ph.Hg.VI. I. köt. 252 old..) különböző időpontokban vett mintákkal spektrofotometriás módszerrel követtük a felszabaduló hatóanyag koncentrációjának változását az idő függvényében. A nye 't adatokból ismert módon határoztuk meg a minták hatóanyagának kioldódási sebességi állandóját. Az eredményeket a következő táblázat szemlélteti: A tabletta segédanyag Keménység Kioldódási állandó koncentrációja (%) (Erweka kg) Ko (perc-1) ae osil R-972 PVP-VA 0,5 1,0 4-5 9-10 0,089 0,026 1,5 2,0 4-5 9-10 0,051 0,030 2,5 3,0 4-5 9-10 0,047 0,047 3,5 4,0 4-5 9-10 0,041 0,041 4,5 5,0 4-5 9-10 0,037 0,037 5,5 6,0 4-5 9-10 0,043 0,024 6,5 7,0 4-5 9-10 0,010 0,010 A táblázat jól mutatja, hogy a granulátum sorozat, melyből a tablettákat préseltük, egyre kevésbé változtatja meg a kioldódási tulajdonságait annak ellenére, hogy a présnyomást a duplájára emeltük. Kitűnik az is, hogy a 6,5 % aerosil R-972 és 7,0 % PVP-VA tartalmú kompozíció kioldódási állandója K0 0,01 — az az érték, melyet kísérleteink tervezésekor célként jelöltünk meg. A kísérleteink során előállított biológiailag optimális kompozíció teljes összetétele 1,0 kg granulátumra számolva: Rimazolium metílszulfát 634,8 g sósavas bétáin 6,3 g kolloid kovasav 10,6 g hidrofób kolloid kovasav 67,3 g mikrokristályos cellulóz 103,6 g polivinilpirrolidon-vinilacetát 71,8 g sztearin 105,6 g Ebből az összetételből üzemi körülmények között 1 5 000 db egyenként 600 mg Rimazolium metílszulfát hatóanyagtartalmú bikonvex tablettákat préseltünk háromféle présnyomással. Hymódon olyan 4—6, 9—10 és >20 Erweka kg törési szilárdságú mintákat nyertünk, amelyek jól demonstrálták egy üzemi sarzs minden hibalehetőségét, tehát a „biológiai minőség” — a bevezetőben már leírt — esetleges romlását is. A rutinszerűen készült sarzsból a korszerű mintavételi elveknek megfelelően kiválasztott mintakollekcióval a már leírt módon kioldó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
