183408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retard orális gyógyszer készítmény előállítására
1 183 408 2 dási vizsgálatokat végeztünk. Az eredményeket táblázatba foglalva adjuk meg: A tabletták törési A nyert kioldódási állandók szilárdsága (Erweka kg) in vitro (perc- 1 ) Szélsőérték Átlag 4-6 0,011-0,017 0,014 9-10 0,009-0.011 0,010 >20 0,009-0,011 0,010 A kioldódási állandók számértékei azt mutatják, hogy az ilyen összetételű drazsémagból való hatóanyagfelszabadulást a tablettázási présnyomás gyakorlatilag nem befolyásolja. A biológiailag optimálisan formuláit Rimazolium-metilszulfát humán preklinikai farmakokinetikai vizsgálata Humán beteganyagon kétszer 6 személyes kísérletben az egyszeri Retard Probon (600 mg), valamint kétszer 300 mg-os egyszeri adag forgalomban lévő Probon drazsé farmakokinetikai vizsgálatát végeztük el. A vérmintákat 1, 3, 5 és 7 óra után MZ-211 (a Rimazoliumból a vérben azonnal keletkező hatásos metabolit) tartalomra vizsgálták. Az eredményeket grafikon szemlélteti (2. ábra). A preklinikai vizsgálatok kvalitatív értékelése 1. A hatás kezdete — kb. negyedóra — a két készítménynél gyakorlatilag azonos. 2. A vizsgált időtartam végén a hetedik órában a Retard Probon vérszintje több mint kétszerese a kontrollként alkalmazott nem retard Probon vérszintjének. 3. A Retard Probon vérkoncentráció görbéje 1 -7 óra alatt 55-68.10-2 mg/% értékhatárok között gyakorlatilag állandó. 4. A nem vizsgált további időszakban a retard forma esetében a vérkoncentráció feltehetően 10-20 óra között csökken a hatékony szint alá. 5. Ezek az adatok a számítógépes görbék jellegével tehát kvalitative jó egyezést mutatnak. A találmányunk szerinti eljárással az orális adagolásra szolgáló készítményeket előnyösen tabletta vagy bevonatos tabletta (drazsé) alakjában készíthetjük. Eljárásunk egyik foganatosítási módja szerint a pirido [1,2-a]pirimidin-származék hatóanyagot 8—12% polioxi-vegyülettel, előnyösen 10% mikrokristályos cellulózzal, 0,5-3,5 % savasan hidrolizáló vegyülettel, előnyösen 0,6% sósavas betainnal vagy 3,5% citromsawal vagy borkősawal, 4-8% nagy fajlagos felületű segédanyaggal, előnyösen 1 % kolloid kovasawal és 6,5 % hidrofób kolloid kovasavval eloszlatott 7-12% csúsztató segédanyaggal, előnyösen 10,5% sztearinsawal, valamint előnyösen 7% polivinilporrolidon-vinilacetát tablettázási segédanyaggal homogenizáljuk vagy nedves úton granuláljuk és szárítjuk. A készített granulátum teljes nedvességtartalma 2 % értékig optimális. A retard pirido[ 1,2-a]pirimidin-származékot tartalmazó tabletta nedvességtartalma és stabilitása közötti összefüggést különböző nedvességtartalmú drazsémag hőkezelésével vizsgáltuk. A mintákat légmentesen zárt edényben 14 napig 60 °C hőmérsékleten tartva az alábbiakat állapítottuk meg: Nedvességtartalom % Színeződés 0,54 0 2.44 3.14 6.44 **-+ Magyarázat: + igen enyhe sárgulás ++ sárgulás +■*•■*■ erősen sárgult Ennek alapján tehát a drazsémag nedvességtartalma 2 % értékig optimális. A 2 %-ot meg nem haladó nedvességtartalmú drazsémagot légmentesen zárt tartályedényben 30 napig különböző hőméréskleten hőkezelve a hatóanyagtartalomban a kiindulási értékhez mint 100%hoz vizsonyítva az alábbiakat tapasztaltuk. Kontrollra vonatkoztatott hatóanyag % 40 °C 30 nap 100,9 50 °C 30 nap 98,7 60 °C 30 nap 97,1 Ennek alapján tehát a készítmény stabilis, a predikciós kinetikai módszerrel számítva (R. Dolique: TI Farmaco 20. Num. 3. 119—146.(1965)) lejárati idő feltüntetése nélkül (5 éves garanciális idővel) raktározható 20 °C-on. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 600 mg hatóanyagtartalmú Probon Retard drazsémag előállítása: 1 drazsémag összetétele: I. Rimazolium metilszulfát 600,0 mg sósavas bétáin 6,0 mg kolloid kovasav 10,0 mg hidrofób kolloid kovasav 63,9 mg mikrokristályos cellulóz 97,9 mg :I. polivinilpirrolidon-vinilacetát 67,9 mg sztearin 99,8 mg 945,5 mg A drazséhéj összetétele: talkum 47,8 mg polivinilpirrolidon-vinilacetát 15,0 mg metilcellulóz 15,0 mg titándioxid 7,7 mg polioxietilén 6000 2,0 mg 87,5 mg A technológia leírása: A kívánt sarzs nagyságának megfelelően, a lemért Rimazolum metilszulfátot, valamint a mikrokristályos cellulóz, hidrofób kolloid kovasav, kolloid kovasav továbbá a gondosan elporított sósavas bétáin segédanyagokat üzemi berendezésben homogenizáljuk (I). A megfelelő mennyiségű polivinilpirrolidon-vinilacetátot és sztearint izopropanolban feloldjuk (II). Az I. homogenizítumot a II. oldattal átgyúrjuk és a masszát granuláljuk. A granulátumot 25-30 °C-on fiuidizációs szárítóban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
