183408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retard orális gyógyszer készítmény előállítására
1 183 408 2 A találmány tárgya eljárás a préselésnél alkalmazott nyomásra tág határok között nem érzékeny, hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy la képletű vegyületet tartalmazó, orális retard tabletta vagy drazsé készítésére. Mint ismeretes az utóbbi évtizedekben fellendült a kutatás a tartós hatóanyagleadású (retard) perorális gyógyszerkészítmények iránt. A fokozott érdeklődést indokolja a gyógyszerforma számos előnye: 1. Alkalmazásával a hatóanyag koncentrációja a vérben csak kis ingadozást mutat, ezért eredményesebbé válhat a terápia. 2. A rendszertelen gyógyszeradagolás lehetősége csökken és ezért kisebb a gyógyszeres terápia megszakításának és ennek alapján sikertelenségének veszélye. 3. A gyógyszer alkalmazása kényelmesebb. 4. A hatóanyagok gazdaságosabban kihasználhatók. A retard termékek előállítására több módszer ismeretes. A tartós hatás elérhető fiziológiás úton (pl. a hatóanyagot metabolizáló enzim bénításával), kémiai úton (pl. lassabban elimináló származékká alakítás) és fizikai módszerekkel. A fizikai úton megvalósított eljárások nagy része vagy a hatóanyag beágyazását ajánlja valamilyen változó összetételű és tulajdonságú mátrixban, vagy a hatóanyag bevonását javasolja. Míg a fiziológiai és kémiai módszerek hatóanyag specifikusak, a fizikai módszerek általánosan alkalmazhatók, mivel a hatóanyag gasztrointesztinális traktusban való oldódását befolyásolják. Ez minden esetben az emésztőrendszer feltételei között adott oldódási folyamat sebességének csökkenését jelenti. A csökkenés mértéke a gyógyszerforma gyógyszermérnöki módon biológiailag optimális hatékonysággal tervezhető. Ismeretes, hogy tabletták és drazsék előállításához olyan kompozíciót illetve granulátumot kell készíteni, amely egész sor (például szemcseméret, nedvességtartalom, gördülékenység stb.) műszaki paraméternek felel meg. Az így előkészített granulátumot (porkeveréket) szokásos módon tablettává vagy drazsémaggá préselik. A nagyüzemi gyártás során a présnyomásnak mindig az előírt nagyságúnak kellene lennie, hogy az adott sarzs minden darabja azonos biológiai minőséget képviseljen, ez azonban nem biztosítható. Célul tűztük ki olyan tabletták illetve drazsék előállítását, melyek a tablettázási présnyomás esetleges kismértékű változásaira szerkezetükből adódóan úgy reagálnak, hogy a tabletták kioldódási tulajdonsága nem változik meg. Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet — mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy —CH2—COOH-csoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettó'skötést jelöl — vagy savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsóját vagy la képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját tartalmazó orális retard tabletta vagy drazsé előállítására, azzal jellemezve, hogy 50-70 s% (I) általános képletű hatóanyagot — mely képletben R, R1, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott — vagy savaddíciós vagy kvatener ammonium sóját vagy la képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját nedvtaszító, nagy fajlagos felületű anyagként 4—8 s% kolloid kovasavval és hidrofób kolloid 2 kovasavval, lipoidként 7—12 s% 14—20 szénatomszámú zsírsavval vagy azok keverékével, polioxivegyületként S—12 s% mikrokristályos cellulózzal, kötőanyagként 4—9 s% polivinü-pirrolidon-vinilacetáttal, savas jellegű 5 stabilizátorként 0,5—1,5 s% sósavas betainnal vagy 2- 4 s7c citromsawal vagy borkősawal, valamint kívánt esetben a 100s%-hoz szükséges mennyiségű töltő, hígító, csúsztató és egyéb segédanyagokkal összekeverünk, majd a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszerei-10 yel orális adagolásra alkalmas tabletta vagy drazsé formában kikészítjük. A találmány szerinti eljárásban hatóanyagként előnyösen 1,6-dimetil-3-etoxi-karbonil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[l ,2-a]pirimidin-l-ium-metil-szulfátot (Ri- 15 mazolium-metilszulfát, Probon hatóanyag), 2,6-dimetil-3- etil4-oxo4H-pirido[ 1,2-a jpirimidin-hidrokloridot (CH-150), 1,6-dimetil-3-karbamoil4-oxo-l ,6,7,8-tetrahidro4H-pirido[l ,2-a]-pirimidint (CH-127) vagy 6-metil-9-karboxi-metilén4-oxo-6,7,8,94H-pirido [ 1,2-a] piri-20 midint (CH-123) alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás kidolgozásához kísérletsorozatot végeztünk egy (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó drazsé készítménnyel. Ennek céljából egy rutinszerűen kikészített törzsköny- 25 vi összetételű sarzsból szúrópróbaszerűen 40 db drazsémag törési szilárdságát vizsgáltuk meg Erweka szilárdságmérő készüléken. Mérési eredményeinket a mérés sorrendjében Erweka kg egységben adjuk meg: 10; 12,25; 12; 10,5; 12,75; 9,75; 9; 8,75; 9,5; 10,5; 30 9,5; II,25; 12; 12,5; 9,75; 10; 10,75; 9,5; 10; 8,5; 8,5; 10,5; 11,25; 10; 11; 11,75; 9,5; 8,75; 12; 10; 9; 11,25; 10,25; 10; 7,25; 11,5; 8,5; 10,25; 11,25. Megjegyezzük, hogy egy másik sarzsból vett mintasorozat minden darabja 15 Erweka kg feletti törési szilárdsá- 35 gú volt. Ezután kísérletsorozatot végeztünk, hogy tisztázzuk a drazsémagok szilárdsága és kioldódási tulajdonsága közötti összefüggést. A drazsémagokat összetörtük, átszitáltuk és a IV. szitafrakciót Korsch tablettázógéppel kétszer domború alakzatú tablettákká préseltük. A 40 különböző törési szilárdságú tablettákat a préselési erő megfelelő változtatásával állítottuk elő. Ily módon 4—5 9- 10 és 10— 12 kg Erweka 45 törési szilárdságú tablettákat nyertünk. Mindhárom mintából lehetőleg az azonos magasságú és azonos súlyú tablettákat használtuk fel kioldódási vizsgálatainkhoz. A kioldódást minden . esetben Erweka ZT—4 készülékben, mesterséges gyomomedvben vizsgáltuk. 50 Törési szilárdság (Erweka kg) 4-5 9-10 55 10-12 Kioldódási állandó (perc-1) 0,017 0,007 0,002 Mérési eredményeinket értelmezve nyilvánvaló, hogy egy adott tabletta vagy drazsé minőségi követelményrendszerében biológiailag akkor tekinthető optimálissá nak, ha a hatóanyag felszabadulásának sebessége a tablettából (drazséból) elfogadható határértékek között marad és ezek a határértékek a terápiás kísérletekkel alátámaszthatók. A vizsgálati eredmények alapján figyelmünk olyan 55 összetétel és eljárás kidolgozására irányult, melynek
