183394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1- [Ó(amino-karbonil)- benzil]-3,4-dihidro-izokinolinok előállítására
1 183 394 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 1 -[a-(amino-karbonil)-benzil]-3,4-dihidro-izokinolin-származékok-amelyek képletében R[, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil- vagy metoxicsoport vagy kettő együtt metiléndioxi-csoport; X jelentése di(l —3 szén atomos alkil)-amíno-csoport, benzil - (2 - ciano - etil) - amino-, bisz[2-(trimetoxi-fenil)-etil]-amino-, furil-metil-amino-, pirrolidinil-, morfolino- vagy tiomorfolino-csoport, 4-metil-, 4-(2-metoxi-feniI)- vagy 4-benzil-piperazinil-csoport, vagy olyan -NHR általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport, 3—5 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-klór-fenil-, 3-klór-2-metilfenil-, benzil-, morfolino- vagy piridil-csoport vagy egy hidroxil-, metoxi-, dimetil-amino-, fenil-, metoxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, trimetox'-fenil-, metiléndioxi-fenil-, morfolino- vagy indolil-csoporttal szubsztituált di-, illetve trimetilén-csoport —, valamint ezek valamilyen fiziológiásán elviselhető anionnal képzett savaddíciós sóinak előállítására. Savaddiciós sókként tetszés szerinti, fiziziológiásan elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal képzett sókat, például hidrokloridokat, hidrogén-szulfátokat, hidrogén-foszfátokat, tartarátokat, szukcínátokat, maleátokat, benzoátokat, acetátokat, propionátokat, laktátokat, aszkorbátokat stb. állítunk elő. Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet például a 2 769 810 és 3 207 759 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a fenil-malonsav egy (vegyes) diamidját, amely a II általános képlettel ábrázolható - R!, R2, R3 és X jelentése az előbb megadottakkkal azonos — valamely alkalmas kondenzálószer jelenlétében ismert módon megfelelő 3,4-dihidroizokinolinná ciklizálunk és adott esetben végül egy kapott sót a szabad bázissá, és/vagy egy kapott szabad bázist egy fiziológiásán elviselhető savval sójává alakítunk át. Kondenzálószernek számos Lewis-sav, például foszforil-triklorid, bór-trifluorid, ón-tetraklorid vagy titántetraklorid, valamint erős ásványi savak, például kénsav, fluor-szulfonsavak, hidrogén-fluorid vagy polífoszforsav is alkalmasak. Ezeket általában fölöslegben reagáltatjuk. Előnyös a foszforil-triklorid. A ciklizálási reakció oldószer jelenlétében vagy anélkül is végrehajtható. Alkalmas minden inert oldószer, amennyiben a reakciópartnereket kielégítően oldják, és eléggé magas a forráspontjuk. Példaként benzol, alkil-benzolok, klór-benzolok, dekalin, kloroform, diklór-metán, acetonitril és hasonlók említhetők. Az eljárás egyik változata abból áll, hogy kondenzálószert, például a foszforil-trikloridot magát alkalmazzuk oldószerként. A reakcióhőmérsékletre vonatkozólag nincs semmilyen speciális követelmény. A találmány szerinti reakció nagy hőmérsékleti tartományon belül, előnyösen melegítés közben vagy körülbelül az oldószer forráspontján hajtható végre. Az II általános képletű vegyületek részben új vegyületek, és például az (A] reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Bevezető reakcióként fenil-malonsavat tionil-kloriddal, majd a továbbiakban valamilyen HX általános képletű aminnal reagáltatunk. A Ila általános képletű kiindulási terméket ezután 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-aminnal nitrogéngáz atmoszférában végzett reakcióval kapjuk. A találmány szerinti vegyületek javítják a szöveti vérellátást és a szövetek oxigénellátást, különösen a központi idegrendszerben. Emellett kontraktilitásfokozó és vérnyomást befolyásoló hatásuk is van. Különösen hatásosak az olyan vegyületek, amelyek képletében X jelentése megfelelő gyűrűs, heterociklusos rendszer vagy díalkil-aminocsoport. Az í általános képletű vegyületek, valamint ezek savaddíciós sói másfajta hatóanyagokkal kombinálva is alkalmazhatók. Alkalmas galenusi beadási formák például tabletták, kapszulák, végbélkúpok, oldatok vagy porok; ezek előállításához a szokásosan alkalmazott galenusi segéd-, hordozó-, mállasztó- vagy sikosítószerek illetve anyagok valamint tartós hatás eléréséhez szükséges anyagok használhatók. A találmány szerinti vegyületek jelentősen hosszabb hatástartammal rendelkeznek, mint a kereskedelemben kapható termékek. A xantinol-nikotináthoz viszonyítva az előny 60 % macskakísérletben, a fokozott agyvérellátásra vonatkoztatva. Patkánytalpon a tiopental-károsodás csökkenéséből az említett összehasonlító vegyülettel a vérellátás-fokozó és vérkeringés-tonizáló hatásra 1:100 dózisarány adódik. A resorpcióskoefficiensek esetében — azaz a peroralis és intravénás adagolás aránya esetében — a találmány szerinti vegyületek előnye 2:1 arányú. Adagolásként 1-50 mg/kg, előnyösen ,10-40 mg/k (peroralis) vagy 0,1-10 mg/kg, előnyösen 2-7 mg/kg (intravénás) ajánlható. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságait például a N,N-dietil-3,4-dihidro-6,7,-dimetoxi-a-fenil-l-izokinolin-acetamiddal (A) megállapított adatok igazolják. A vegyület toxicitása (LDS0) 148 mg/kg intravénásán. A riopentallal patkánytalpon kiváltott szöveti károsodásra kifejtett hatást 8 állaton vizsgáltuk. Az artéria femoralisban a véráramlást a tíopental injekció beadása alatt időszakosan megszakítottuk. A vizsgált anyagot a károsodás után 30 perccel intravénásán adtuk be. A vegyület hatását kezeletlen kontrolihoz viszonyítottuk. Átlagos Különbség A károsodás károsodás a kontrolihoz gátlása, % Kontroll 15,6 — —A vegyület 8,2-7,4 47 A következő példák szemléltetik a találmányt, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák. Köztitermékek a) példa Fenil-malonsav-monoetil-észter-klorid. 105 g (0,5 mól) fenil-malonsav-monoetil-észtert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
