183394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1- [Ó(amino-karbonil)- benzil]-3,4-dihidro-izokinolinok előállítására
1 183 394 2 [J. A. C. S. 74, 5897 (1052)] 119 g tionil-kloriddal együtt vízfürdőn keverés közben 90 percig melegítünk visszafolyó hűtő alatt. A fölösleges tionil-kloridot vákumban eltávolítjuk, a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk (130 135 °C/15 mmHg), így 85,0 g (75 %) fenil-malonsav-monoetil-észter-kloridot kapunk. b) példa Fenil - malonsav - monoetil - észter - [2 - (3,4 - dimetoxi-fenil)-etil]-amíd. 295 g (1,3 mól) fenil-malonsav-monoetil-észter-klorid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten, keverés közben és nitrogéngázvédőatmoszférában becsepegtetjük 236 g (1,3 mól) [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amin, 171 g trietil-amin és 500 ml vízmentes tetráhidrofurán hűtött elegyébe. A reakció befejeződése után a kivált trietil-ammóniumkloridot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a szilárd maradékot vízzel és diklór-metánnal összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eldesztillálása után a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 103 °C; Kitermelés: 342 g (71 %). c) példa a - [(Dietil - amino) - karbonil] - fenil - ecetsav - [2 - (3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amid. 16,7 g fenil-malonsav-monoetil-észter-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amidot és 120 ml dietil-amint autoklávban 48 órán át 120—130 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet 500 ml etanollal hígítjuk, és a forrásponton aktívszénnel kezeljük. Lehűtés után szűrjük, bepárljuk, és a maradékot etil-acetát és 40-80 °C közötti petroléter párlat elegyéből kristályosítjuk, ha szükséges, akkor előzetesen szilikagéllel töltött oszlopon diklórmetán : metanol = 100:1 ^ 100:2 eleggyel eluálva tisztítjuk. Olvadáspont : 81-85 °C. Kitermelés: 14 g (78 ■%). 1. példa l-<a-[(Dietil-amino)-karbonil]-benzil)-6,7-dimetoxi-3,4- dihidroiz okin olin -hi d rokl orid. 33 g a-[(Dietil-amino)-karbonil]-fenil-ecetsav-[2-(3,4- dimetoxi-fenil)-etil]-amidot 120 ml acetonitrilben oldunk, és 18 ml foszforil-trikloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet körülbelül 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, Utána bepároljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánnal oldjuk, és keverés közben jeges vizes kálium-karbonát oldatba öntve meglúgosítjuk. A szokásos feldolgozás — diklór-metánnal való extrahálás, a szerves fázis nátrium-szulfáton végzett szárítása, az oldószer eldesztillálása stb. — után szilikagéllel töltött oszlopon diklór-metán.-metanol = 100:1 - 100:2 elegygyel eluálva tisztítjuk. Olvadáspont: 170 °C. Kitermelés: 26 g. A hidroklorid előállításához 26 g bázist oldunk a lehető legkebesebb etanolban, és etanolos sósavoldattal elegyítjük. A hidrokloridot vízmentes dietil-éter és 40 80 °C közötti petroléter-párlat 1:1 arányú elegyének cseppenkénti hozzáadásával bírjuk kristályosodásra. Olvadáspont: 203—205 °C. Kitermelés: 17 g (49,2 %). 2. példa 1 -<a - [(Dimetil - amino) -karbonil]-benzil)-6-metoxi-3,4- dihidrozokinolin-hidroklorid. 3,9 g (11,5 mmól) a-[(dimetil-amino)-karbonil]fenil-ecetsav-(3-metoxi-fenil)-etil-amid]-ot oldunk 60 ml kloroformban, 13,7 g (90 mmól) foszforil-trikloriddal elegyítjük, és 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert rotációs bepárlón eldesztilláljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, és hideg, telített káliumkarbonát oldatba csepegtetjük. Diklór-metánnal háromszor extraháljuk, utána az egyesített szerves extraktumokat háromszor extraháljuk 2 n sósavoldattal. Az egyesített sósavas fázisokat kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és ismét diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietil-éteres sósavoldattal reagáltatjuk. A kivált hidrokloridot izopropanolban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, és annyi dietil-étert adunk hozzá, amíg éppen zavarosodik. Éjszakán át jégszekrényben állva a kívánt vegyület hidrokloridként kikiristályosodik. Kitermelés: 2,3 g (56 %). Olvadáspont: 124 °C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 1. táblázat R, = R2 = metoxi; R3 = hidrogénatom. Szám X Sóforma Olvadáspont (°C) 1. Metil-aminohidroklorid 220 2. Dimetil-aminohidroklorid 153-155 3. Etil-aminobázis 155-157 4. Dietil-aminohidroklorid 190 5. (2-Hidroxi-etil)-aminohidroklorid 212 6. (2-Metoxi-etil)-aminobázis 107 7. (3-Metoxi-propil)-aminohidroklorid 164 8. (2-Metil-propil)-aminohidroklorid 214 9. [3-(Dimetil-amino)-propil] amino dihidroklorid 224—226 10. 1-Pirrolidinilhidroklorid 157-159 11. 4-Metil-piperazinilbázis 78-80 12. 4-Benzil-piperazinildihidroklorid 226-229 13. [2-(2-Metoxi-fenil)-etil]amino bázis 140 14. [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etilj-aminohidroklorid 161 15. (2-Morfolino-etil)-aminobázis 152 16. [2-(3-Indolil)-etil]-aminobázis 163 17. Morfolino-aminobázis 193-195 18. 3-Píridil-aminohidroklorid 197-202 19. [2-(2-Metil-4-metoxi-fenil)etil] aminobázis 168-170 20. [2-(4-Metoxi-fenil)-etil]aminobázis 123-125 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
