183386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,4-tiazol-származékok előállítására
1 183 386 2 dal készített oldatához 1—1,2 mól, előnyösen 1—1,05 mól megfelelő VII általános képletű vegyületet - ahol Rj jelentése a fenti — adunk, majd a reakcióelegyet 0,5-5 órán át, előnyösen 1 órán át forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a visszamaradó la—Ib általános képletű termékek — ahol Rt és R2 jelentése a fenti — keverékét kristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztítjuk. A II általános képletű vegyületek az irodalomból többnyire ismertek, vagy egyszerű módon előállíthatok a megfelelő VIII általános képletű vegyületek és hidrazin-hidrát reakciójában (lásd pl. Chem. Bér. 54, 2089 (1921); Arch. Pharmac. 308, 189 (1975); vagy J. Chem. Soc. 1961, 5137). A III általános képletű vegyületek ismert alkil-halogenidek. A IV általános képletű vegyületek is általában ismertek az irodalomból, vagy ismert módon előállíthatok [lásd pl. Liebigs Ann. 348, 174 (1906)]. Az V általános képletű alkil-halogenidek és a VI általános képletű dialkil-szulfátok ismertek az irodalomból. A VII általános képletű alkil-hidrazinok ismert vegyületek, illetve ismert módszerekkel előállíthatok (Houben—Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 10/2. kötet, 5. oldal, Georg Thieme kiadó, Stuttgart, 1967). A VIII általános képletű vegyületek szintézisét a T/24 127 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. Valamennyi példában előforduló vékonyrétegkromatográfiás futtatást Kieselgel Merck szilikagélből készített kb. 0,1-0,2 mm-es lemezen végeztük. E futtatott lemezeket klórozást követően o-tolidinnel hívtuk elő [lásd: Zahn, H., Rexroth, E.: Z. Anal. Chem., 148, 181 (1955)]. Az oszlopkromátografáláshoz Merck szilikagélt alkalmaztunk. 1. példa l-Benzil-3-metiltio-5-amino-lH-l,2,4-triazol, 2-benzil-3- metiltio-5-amino-2H-l,2,4-triazol, 3-metiltio-4-benzil-5- amino-4H-l,2,4-triazol és 3-metiltio-5-benzilamino-lH-l, 2.4- triazol 19,56 g 3-metiltio-5-amino-lH-l,2,4-triazolt 20-50 °C között beadagolunk 6,0 g nátrium-hidrid 200 ml vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójába, majd a kapott oldathoz 40-50 °C között 20,1 ml benzilkloridot csepegtetünk, és a reakcióelegyet 60-70 °C között 1,5 órán át keveqük. Lehűlés után a kapott reakcióelegyet 500 ml vízzel megbontjuk, a terméket éterben felvesszük, az éteres oldatot szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 30,4 g (92 %) olajos terméket kapunk, mely kevés etil-acetát hozzáadása után kikristályosodik. A kristályos terméket leszűrve, etil-acetáttal mosva 4,75 g (14,4 %) tiszta l-benzil-3-metiltib-5-amino-lH-1.2.4- triazolt kapunk, op.: 139—141 °C, Rf = 0,37 etil-acetátban futtatva. Az anyalúgot bepárolva, majd 1000 g szilikagélen (0,2-0,5 mm <j>) oszlopon kromatografálva, eluensként etil-acetátot, majd a végén etil-acetát — metanol 9:1 elegyét alkalmazva, előbb 0,13 g (0,4 %) 3-metiltio-5-benzilamino-lH-l,2,4-tria-zolt kapunk, op.: 180—182°C (etanolból átkristályosítva), Rf = 0,51 etil-acetátban futtatva, majd 9,1 g (27,5 %) további l-benzil-3-metiltio-5-amino-lH-1,2,4-triazolt, melynek minősége azonos a fent kapottal, ezt követően 6,0 g (18,2 %) 2-benzil-3-metiltio-5-amino-2H-l,2,4- triazolt, op.: 90-92 °C (etil-acetátból átkristályosítva), Rf = 0,28 etil-acetátban futtatva, végül 0,86 g (2,6 %) 3-metiltio-4-benzil-5-amino-4H-1,2,4- triazolt, op.: 170—173 °C (etanolból átkristályosítva), Rf = 0,42 etil-acetát - metanol 9:1 elegyében futtatva. 2. példa 1 Benzil-3-metiltio-5-amino-lH-l,2,4-triazol, 2-benzil-3- metiltio-5-amino-2H-l,2,4-triazol, 3-metiltio-4-benzil-5- amino-4H-l,2,4-triazol és 3-metiltio-5-benzilamino-lH-1,2,4-triazol 26,0 g 3-metiltio-5-amino-lH-l,2,4-triazolt egyszerre hozzáadunk 4,6 g fémnátriumból és 200 ml vízmentes etilalkoholból készített alkoholátoldathoz, majd a reakcióelegyhez gyors ütemben szobahőfokon hozzáfolyatunk 37,9 g (34,5 ml) benzilkloridot, és a kapott elegyet keverés közben 3 órán át forraljuk. Az így kapott elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroform és víz elegyében felvesszük, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 42 g (95,3 %) mézszerű terméket kapunk, mely állás közben (kevés etil-acetát hozzáadására) bekristályosodik. A kristályokat leszűrve, etil-acetáttal mosva 12,0 g (27,2 %) 1-benzil-3-metiltio-5-amino-lH-l,2,4-triazolt kapunk, op.: 139-141 °C; a termék azonos az 1. példában kapott termékkel. Az anyalúgot bepárolva, majd 1000 g szilikagél (0,2—0,5 mm <j>) oszlopon kromatografálva, eluensként előbb etil-acetátot, majd a kromatografálás végén etilacetát — metanol 9:1 elegyét alkalmazva, előbb 6,7 g (15,2 %) 3-metiltio-5-benzilamino-lH-l,2,4-triazolt, majd 8,4 g (19,1 %) l-benzil-3-metiltio-5-amino-lH-l,2,4-triazolt, ezt követően 6.2 g (14,1 %) 2-benzil-3-metiltio-5-amino-2H-1,2,4- triazolt, végül 1.2 g (2,7 %) 3-metiltio-4-benzil-5-amino-4H-l,2,4- triazolt kapunk. A fenti termékek minősége megegyezik az 1. példa szerinti vegyületek minőségével. 3. példa 3-Benziltio-4-metil-5-amino-4H-l, 2,4-triazol 3,9 g 3-amino-4-metil-l,2,4-triazol-5(lH)-tion, 1,6 g nátrium-hidroxid, 30 ml víz és 10 ml etanol elegyéhez szobahőfokon 3,7 ml benzilkloridot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 1 órán keresztül 90 C-on keverjük- Lehűlés után a kivált kristályokat leszűrjük, és kevés vizes etanollal mossuk. Ily módon 2,75 g (42 %) 3-benziltio-4-metil-5-amino-4H-l,2,4-triazolt kapunk, op.: 167-167,5 °C (etanolból); Rf = 0,15 etil-acetátban futtatva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
