183386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,4-tiazol-származékok előállítására
1 I. táblázat 183 386 2 Gyulladáscsökkentő hatás vizsgálata Teszt Karragenin-Vattaödéma granulóma Dózis 30 mg/kg 100 mg/kg 30 mg/kg i. p. p. o. i. p. l<4-Metil-benzil)-3- -11% metiltio-5-amino-1H-39% 1,2,4-triazol l-(4-Klór-benzil)-3- -28% metiltio-5-amino-1H-45% 1,2,4-triazol 2-Izopropil-3 -metiltio- 5-amino-2H-l ,2,4-triazol-47 % -32 % 2-(4-Metil-benzil)-3- —26 % metiltio-5-amino-2H-33% 1,2,4-triazol a-(3-Metiltio-5-amino- 2H-1,2,4-triazol-2-il)ecetsav-nátriumsó-46% 2-[2-(2,6-Diklór-fenoxi) —36 % etil]-3-metiltio-t-amino-2H-l,2,4-triazol-24 % -42 % 3-Metiltio-4-benzil-5- amino-4H-1,2,4-triazol-35% 3-Metiltio-5-allilaminolH-l,2,4-triazol-32% Phenylbutazone (4-Butil-l ,2-difenil-3,5--30 %* dioxo-pirazolidin)-40,9 %** Acetilszalicilsav —40 %-30 %* * E. Marazzi—Uberti, C. Turba Arch. Int. Pharmacodyn. 162, 378—397 (1966) ** T. Komatsu és misai Arzneimittel—Forschung 22, 2099-2104 (1972) A fentiek alapján a talámány tárgya eljárás az la—Id általános képletű új triazol-származékok, ezek keverékei és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sói előállítására — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — amely abban áll, hogy a) valamely II általános képletű vegyidet - ahol R2 jelentése a fenti — alkálifémmel képezett sóját valamely III általános képletű vegyülettel — ahol Rt jelentése a fenti, X jelentése halogénatom - reagáltatjuk, vagy b) az Ic általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol Rí és R2 jelentése a fenti — valamely IV általános képletű vegyület - ahol R, jelentése a fenti - alkálifémmel képezett sóját valamely V vagy VI általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti, X jelentése halogénatom — reagáltatjuk, vagy c) az la és Ib általános képletű vegyületek — ahol Rj és R2 jelentése a fenti - előállítása esetén valamely VII általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése a fenti — valamely VIII általános képletű vegyülettel — ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatunk. A találmány szerinti a) eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint 1 mól II általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti — 0—80 °C, előnyösen 20- 50 °C között 1—2 mól, előnyösen 1,6—1,7 mól nátriumhidrid 200-2000 ml, előnyösen 1000-1300 ml vízmentes dimetilformamidban készített szuszpenziójába adagolunk, majd a reakcióelegyhez 20-80 °C, előnyösen 40-50 °C között 1,5-2 mól megfelelő III általános képletű vegyületet - ahol Rj és X jelentése a fenti - csepegtetünk. A reakcióelegyet 50-100 °C, előnyösen 60- 70 °C, között 1—5 órán át, előnyösen 1,5—2 órán át keverjük, lehűlés után vízzel megbontjuk, a terméket felvesszük valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerbe, előnyösen éterbe vagy benzolba'. A kapott oldatot megszárítjuk, az oldószert ledeszilláljuk, majd a visszamaradó Ia-Id általános képletű vegyületek - ahol Rí és R2 jelentése a fenti - keverékét kristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztítjuk. A találmány szerinti a) eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerint 1 mól II általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti - egyszerre hozzáadunk 1 mól vízmetes alkálifém-alkoholát, előnyösen etanolát megfelelő alkohollal, előnyösen etanollal készített oldatához, a reakcióelegyhez hozzáadunk 1,2-2 mól, előnyösen 1,5 mól III általános képletű vegyületet — ahol Rí és X jelentése a fenti -, a reakcióelegyet 2—5 órán keresztül, előnyösen 3 órán keresztül forraljuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot felvesszük víz és valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószer, előnyösen kloroform vagy benzol segítségével, a szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk, majd az oldószer ledesztillálása után a visszamaradó Ia-Id általános képletű — ahol Rí és R2 jelentése a fenti - termékek keverékét kristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztítjuk. A találmány szerinti b) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint 1 mól IV általános képletű vegyületet - ahol R! jelentése a fenti - egyszerre hozzáadunk 1,1—1,7 mól, előnyösen 1,3—1,4 mól nátrium-hidroxid vízzel és valamely vízzel elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen metanollal vagy etanollal készített oldatához, az oldathoz hozzáadunk 1-1,5 mól, előnyösen 1,1-1,2 mól V általános képletű vegyületet - ahol R2 és X jelentése a fenti -, majd a reakcióelegyet 0,5-3 órán át, előnyösen 1 órán át 60—100 °C-on, előnyösen 90 °C-on keverjük. Lehűlés után a kivált Ic általános képletű vegyületet — ahol R! és R2 jelentése a fenti — kiszűrjük, majd kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti b) eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerint 1 mól IV általános képletű vegyület - ahol R( jelentése a fenti - 0,1-5 N, előnyösen 1 N vizes nátrium- vagy kálium-hidroxiddal készített oldatához —10—+50 °C, előnyösen 0—20 °C között 1—1,3 mól, előnyösen 1 mól VI általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti - adagolunk. A reakcióelegyből kiváló Ic általános képletű vegyületet — ahol Rí és R2 jelentése a fenti - leszűrjük és kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti c) eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint 1 mól VIII általános képletű vegyület — ahol R2 jelentése a fenti - valamely alkohollal, ketonnal, benzollal, toluollal vagy dimetilformamid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
