183383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1-(omega-merkapto-alkanoil)-1H-indol-2-karbonsav-származékok előállítására
1 183 383 2 9. példa (2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-[3-(2,2-dimetil-propanoil-tio)-2-metil-propanoiï\-lH-indol-2-karbonsav 2,44 g 2,2-dimetil-propánsavból l,l'-karbonil-diimid- 5 azolból és 50 ml vízmentes dimetil-formamidból reakcióelegyet készítünk és ezt egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, amíg a gázfejlődés megszűnik. Ezután racém (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-lH-indol-2-karbonsav (A-diasztereomer) és 2,05 g 10 trietil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá és ezt az elegyet 18 órán át 25 °C hőmérsékleten keveijük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot vízzel kezeljük, majd híg sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szer- 15 vés fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így a kívánt termékhez jutunk, melyet etil-acetátból történő átkristályosítással tisztítunk. Az anyag olvadáspontja 134-136 °C. 20 10. példa (2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-[3-(benzoil-tio)-2-metil-pro- 25 panoil\-l H-indol-2-karbonsav A-diasztereomerjének t-butil-aminsója A 9. példa szerint járunk el, de a 2,2-dimetil-propánsav helyett benzoesavat használunk. Olaj formájában racém (2a, 3aß, 7a0)-oktahidro-l-[3-(benzoil-tio)-2-metil-propa- 30 noil]-lH-indol-2-karbonsavat (A-diasztereomer) kapunk. Ezt úgy tisztítjuk, hogy t-butil-aminnal sót képezünk, melyet acetonitrilből átkristályosítunk; o.p. = 164- 166 °C (bomlás). 11. példa (l)-(2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-[3-(benzoil-tio)-2-metil-propanoil]-lH-indol-2-karbonsav, A-diasztereomer 40 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,8 g (f)-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat és 2,5 g piridint, majd az oldatot 0—5 °C-ra lehűtjük és cseppenként (/)-3- (benzoil-tio)-2-metil-propanoil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 0- 5 °C-on keveijük, majd az oldó- 45 szer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot vízzel kezeljük, 6 n kénsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és szárazra pároljuk. A részben kristályosodó maradékot előbb etil- 50 -acetáttal trituráljuk, majd szűréssel elkülönítjük a kívánt terméket és azt etil-acetátból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Olvadáspontja: 184,5-185,5 °C; [a]p = = -135,6° (c=l, metanolban). 12 12. példa (l)-(2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoilj-lH-indol-2-karbonsav (A-diasztereomer) diciko- 60 hexil-amin sója A 6. példa szerinti eljárást követjük, de kiindulási anyagként a (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-2- -metil-propanoil]-l H-indol-2-karbonsav helyett az(/)-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-[3-(benzoil-tio)-2-metil-propanoil] 65 1 H-indol-2-karbonsav A diasztereomeijét használjuk. Ily módon (/)-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-(3-merkapto-2- metil-propanoil)-lH-indol-2-karbonsavat kapunk. Ezt az anyagot diciklohexil-aminnal képezett sója alakjában^ tisztítjuk. Adatok: olvadáspont = 145-148 °C; [a]p = = -53,5° (c=l, metanolban). 13. példa (2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-[3-(propanoil-tio)-2-metil-propanoiiyiH-indo 1-2-karbonsav, A-diasztereomer A 9. példa szerinti eljárást követjük, de a 2,2,dimetil-propánsav helyett propánsavat (triviális néven propionsavat) használunk. Ily módon a (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-[3-(propanoil-tio)-2-metil-propanoil]-lH -.indol -2 -karbonsav A diasztereomeijét állítjuk elő. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után a vegyület olvadáspontja 170-172 °C. 14. példa Az alábbiakban felsorolt kiindulási anyagokból 1000 db tablettát készítünk, melyek tablettánként 100 mg (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-! H-indol-2-karbonsavat tartalmaznak. (2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-lH-indol-2-karbonsav 100 g Kukoricakeményítő 50 g Zselatin 7,5 g Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25,0 g Magnézium-sztearát 2,5 g A (2a,3aß, 7aß)-oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-l H-indol-2 -karbonsavat és a kukoricakeményítőt hozzákeveijük a zselatin vizes oldatához. A keveréket megszárítjuk és finom porrá őröljük. Az Avicelt, majd a magnézium-sztearátot hozzákeveijük a kapott granulátumhoz. A keverékből végül tablettázógépen végzett komprimálással 1000 db tablettát állítunk elő, ezek tablettánként 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. 15. példa Az alábbiakban felsorolt kiindulási anyagokból 1000 db tablettát készítünk, melyek tablettánként 200 mg (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-l H-indol-2-karbonsavat tartalmaznak. (2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-(3-merkapto■2-metil-propanoil)-lH-indlo-2-karbonsav 200 g Laktóz 100 g Avicel 150 g Kukoricakeményítő 50 g Magnézium-sztearát 5 g A (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-lH-indol-2-karbonsavat, a laktózt és az Avicelt összekeverjük és a keverékbe beledolgozzuk a kukoricakeményítőt. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. A kapott száraz keveréket tablettázógépen feldolgozzuk, úgy, hogy abból 1000 db, egyenként 505 mg súlyú és 200 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk. A tablettákat Methocel E 15 oldattal vonjuk be, amely sárgás árnyalatú kék színezéket (No. 6) is tartalmaz. 7
