183383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1-(omega-merkapto-alkanoil)-1H-indol-2-karbonsav-származékok előállítására

1

183 383

2

SÓK

2,05 g (0,01 mól) (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav-hidroldoridot 15 ml vízmentes piridinben oldva 0 °C-on keverünk és keverés közben cseppenként

1,81 g (0,01 mól) 3-(acetil-tio)-2-metil-propanoil-kloridot adagolunk hozzá, 10 perc leforgása alatt. A keverést ezután még két órán át folytatjuk, majd az oldat pH-ját 15 %-os kénsav óvatos hozzáadásával 3,5-re állítjuk be. A kapott csapadékot 100 ml dietil-éterben oldjuk és a vizes fázist ugyancsak 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 15 ml térfogatra betöményítjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. Szűrés útján 1,4 g fehér kristályos anyagot kapunk,

melynek olvadáspontja: 165—167 °C. Ciklohexán ----etil-acetát (1:1) elegyből végzett átrkristályosítással 0,9 g A-diasztereomert kapunk, amely igen tiszta. Adatai: Olvadáspont = 168,5-170°C;IR(KBr)= 1742 (COOH), 1689 (S-acetil C=0), 1648, 1592 cm'1 (amid C=0). Analízis a CísHzjNC^S képlet alapján:

Számított C = 57,49 %, H = 7,40 %, N = 4,47 %;

Talált C = 57,33 %, H = 7,15 %, N = 4,36 %.

5b példa

(2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-2-metil-propanoil]-lH-indol-2-karbonsav, B-diasztereomer

Miután az A diasztereomert az 5a példa szerint szűrés útján kinyertük, az eredeti szűrlethez 20 ml izopropil-étert adunk és a kapott oldatot 15 ml térfogatra betöményítjük. Hűtés hatására 0,7 g további termék válik ki, ennek olvadáspontja 135—137 °C. Hexánból és etil-acetátból felváltva végzett ismételt átkristályosítással a B-diasztereomer tiszta mintájához jutunk, amely 151,5 —153,5 °C olvadásponttal rendelkező szilárd fehér anyag.

6a példa

(2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-lH-indol-2-karbonsav, A -diasztereomer

A (2a, 3a/3, 7aß)-oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-2-metil-propanoil]-1 H-indol-2-karbonsav A-diasztereome íjéból

1,0 g-ot szobahőmérsékleten 5 n metanolos ammóniában oldunk nintrogénatmoszféra alatt. Az oldatot 2,5 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot vízzel felvesszük, 10 %-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist előbb magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. így a kívánt termék A-diasztereomeijét kapjuk, melyet ezután etil-acetátból végzett kristályosítással tisztítunk. A tiszta A-izomer olvadáspontja 155—156 °C. 6

6 b példa

(2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-] H-indol-2-karbonsav, B-diasztereomer

Az 5b példában leírt eljárással juthatunk a (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l -(3-merkapto-2-metil-propanoil)-l H-indol-2-karbonsav B-diasztereomeijéhez, amely egy fehér szilárd anyag, 141-142 °C olvadásponttal.

Nátriumsó

5 mg (2a, 3a/3, 7aß)-oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-lH-indol-2-karbonsavat feloldunk 2,5 ml víz és ekvivalens mennyiségű n nátrium-hidroxid-oldat elegy ében. Az oldatot fagyasztva szárítjuk és így nátriumsót kapunk.

Magnéziumsó

5 mg (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil>lH-indol-2-karbonsavat 49,5 mgmagnézium-oxiddal és 10 ml vízzel enyhe melegítés közben addig keverünk, amíg az anyagok teljesen feloldódnak. Ezután az oldószert fagyasztva szárítás útján eltávolítjuk és így magnéziumsót kapunk.

Kalciumsó

5 mg (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-lH-indol-2-karbonsavat feloldunk 91 mgkalcium-hidroxid és 10 ml víz elegyében, majd az oldatot fagyasztva szárítjuk és így kalciumsót kapunk.

Káliumsó

5 mg (2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-(3-merkapto-2-metil-propanoil)-lH-indol-2-karbonsavat feloldunk ekvivalens mennyiségű kálium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készült oldatában, majd ezt fagyasztva szárítjuk és így káliumsót kapunk.

7. példa

(l)-(2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-[3-(acetil-tioj-propanoil]-lH-indol-2-karbonsav

A 3. példában leírt eljárások alkalmazásával az (/)-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavat átalakítjuk (/)-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-propanoil]-lH-indol-2-karbonsavvá, melynek olvadáspontja 110- 112 °C, [a]ç = -51,0° (c=l, metanolban). Az aminosav rezolválasát a későbbiek folyamán a 15. példában, „Az oktahidro-lH-indol-2-karbonsav rezolválása” című részben ismertetjük.

8. példa

(l)-(2a, 3aß, 7aß)-Oktahidro-l-(3-merkapto-propanoilj-lH-indol-2-karbonsav

A 6. példában leírt eljárást követjük és az (/)-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-[3-(acetil-tio)-propanoil]-lH - indol - 2 - -karbonsavat átalakítjuk (/)-(2a, 3aß, 7aß)-oktahidro-l-(3-merkapto-propanoil)-lH-indol-2-karbonsawá. Ennek olvadáspontja 168,5-170 °C, [a]“ = -68,5° (c=l, metanolban).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6