183382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 382 2 tekintettük az antiprolaktin-hatás kritériumának. Az ED5 o-érték megállapításához több dózist vizsgáltunk. Vonatkozási anyagként a bromokriptint használtuk. A vegyületek hánytatóhatását 15—20 kg súlyú hím Beagle-kutyákon vizsgáltuk orális adagolással. Az állatokat az adagolás után hat órán keresztül figyeltük. Dózisonként 4-6 állatot használtunk az ED50-érték megállapításához. A kapott eredményeket a 4. táblázat tartalmazza. 4. táblázat Nidációgátlás Hánytatóhatás Vegyület patkányon —ED so mg/kg p. 0. kutyán —ED50 mg/kg p. 0. 1 -etil-3 -(3 ’-dimetil-aminopropil)-3-(6 ’-metil-ergolin- 8’|3-karbonil)-karbamid 0,3 0,01 1 -etil-3 -(3 ’-dimetil-aminopropil)-3-(6 ’-n-propil-ergolin- 8’|3-karbonil)-karbamid 0,02 0,02-0,04 1 -etil-3 -(3 ’-dimetil-aminopropil)-3-(6 ’-allil-ergolin- 8’j3-karbonil)-karbamid 0,03 0,02 1 -(3 ’-dimetil-amino-propil)-3 etü-3-(6 ’-allil-ergolin-8 ’(3- karbonil)-karbamid 0,27-2-bróm-a-ergokriptin 5,7 0,01-0,02 A táblázatból látható, hogy az új ergolinszármazékok 19—285-ször aktívabb nidáció-inhibitorok mint a bromokriptin. A vegyületek hánytatóhatása a bromokriptinhez hasonló vagy annál alacsonyabb. Az aktivitás és a tolerancia viszonya az új ergolinszármazékoknál ennek megfelelően igen magas. A fenti eredményekből következik, hogy az új ergolinszármazékok minden olyan esetben klinikailag előnyösen felhasználhatók, ahol kívánatos a prolaktinszint csökkentése, a gyermekágyi laktáció gátlása, a galaktorrhoe gátlása és a hiperprolaktinémia miatti terméketlenség kezelése. A találmány szerint előállított vegyületek a bromokriptinhez hasonlóan felhasználhatók a Parkinson-kór és az akromegália kezelésére. A következő példák részletesen leírják a találmány szerinti eljárást, anélkül azonban, hogy az oltalmi kör ezekre korlátozódna. Előállítási példák 1. példa l,3-di-izo-propil-3-(6’-metil-ergolin-8’/3-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben: Rj = R2 = R3 = H, R4 = CH3, Rs =R6 =(CH3)2CH) 5 g 6-metil-8/3-karboxi-ergolint és 2,3 g di-izo-propil-karbodiimidet elkeverünk 500 ml tetrahidro-furánban és 24 órán keresztül nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben kevertetjük. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot kloroformban és 5 %-os nátrium-hidroxid oldatban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavval töltött oszlopon kromatografáljuk (eluálószer: 1 % metanolos kloroform). Ily módon 5,8 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 202-204 °C dietil-éterből átkristályosítva. 2. példa l,3-di-izo-propil-3-(r,6’-dimetil-ergoIin-8’ßkarbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben: Ri = R4 = CH3, R2 = R3 = H, Rs = R6 = (CH3)2CH) Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy l,6-dimetil-8|3-karboxi-ergolint használunk a 6-metil-8/3-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 75 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 172-174 °C. 3. példa l,3-di-izo-propil-3-(10,a-metoxi-6’-metil-ergolin-8’/3-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben: r,=r2=hr3= ch3o, r4 = ch3 r5 =r6 =(CH3)2CH) Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 10a-metoxi-6-metil-8ß-karboxi-ergolint használunk a 6-metil-80-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 79 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 190-192 °C. 4. példa l,3-di-izo-propil-3-(10’a-metoxM’,6’-dimetilergolin-8’0-karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben: Rí =R4 =CH3, R2 = H, R3 = CH30, Rs = R* = (CH3)2CH) Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 10a-metoxi-l,6-dimetil-8j3-karboxi-ergolint használunk a 6-metil-8/3-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 80 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 180-182 °C. 5. példa l,3-di-izo-propil-3-(6’-n-propil-ergolin-8’0- karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben: R, = R2 = R3 = H, R4 = CH3CH2CH2, Rs =R6 =(CH3)2CH) Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-n-propil-8j3-karboxi-ergolint használunk a 6-metil-8/3-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 82 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 188-190 °C. 6. példa l,3-di-izo-propil-3-(2’,6’-dimetil-ergolin-8’/3- karbonil)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben: R» =R3 =H, R2 =R4 =CH3, Rs =R6 =(CH3)2CH) Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,6-dimetil-8/3-karboxi-ergolint használunk a 6-metil-8j3-karboxi-ergolin helyett. Ily módon 85 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 192—194 °C. 7. példa l,3-diciklohexil-3-(6’.-metil-ergolin-8’j3-karboníl)-karbamid előállítása (az (I) általános képletben: R, =R2 =R3 = H, R4 =CH3, Rs = R6 = ciklohexilcsoport) Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy diciklohexil-karbodiimidet használunk a diizo-propil-karbodiimid helyett. Ily módon 77 %-os ki5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ] 65 5
