183382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 382 2 3. táblázat tunk. A kapott hipotoniás hatás összefüggött a dózissal és a legnagyobb vizsgált dózis (10 mg/kg testsúly) esetén volt a legjelentősebb mind az első, mind a negyedik napon. A legkisebb dózis (0,1 mg/kg testsúly) hatástalan volt. Az l,3-di-ter-butil-3-(l’, 6’-dimetil-ergolin-8’/3-karbonil)-karbamid mindkét vizsgált dózisban (12,5 és 1 mg/kg testsúly) a dózistól függetlenül csökkentette a vérnyomást. A legnagyobb dózissal mért hipotoniás hatás a nagyedik napon volt a legjelentősebb és még 5 órával az adagolás után is tartott. Az ismert gyógyhatású anyagokkal összehasonlítva megállapíthatjuk, hogy az l,3-diciklohexil-3-(10’a-metil- 1’, 6’-dimetil-ergolin-8’j3-karbonil)-karbamid, az 1,3-diciklohexil-3-(6’-metil-ergolin-8’(3-karbonil)-karbamid és az 1,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi-6’-metil-ergolin-8’/3- karbonil)-karbamid 25 mg/kg dózisban az 5 mg/kg dózisban adagolt hidralazin hatásával összehasonlítható hipotoniás hatást mutatnak, azonban a hidralazinnal ellentétben nem mutatnak a negyedik napon toleranciát. Az 1,3-di-izo-propil-3-(6’-metil-ergolin-8’j3-karbonil)karbamid erősebb és hosszabban tartó hipotoniás hatást mutat mint a hidralazin. Az 1,3 -di-ter-butil-3 -( 1O’a-metoxi-6 ’-metil-ergolin-8 ’ßkarbonil)-karbamid 10 mg/kg dózisban az 5 mg/kg dózisban adagolt hidralazinnal összehasonlítható hatást eredményez az első napon, azonban a negyedik napon erősebb aktivitást mutat és nem lép fel tolerancia. Az 1,3-diciklohexil-3-(6’-aM-ergolin-8’0-karbonil)karbamid (25 mg/kg testsúly), az l,3-di-ter-butil-3- (10’a-metoxi-l ’, 6’-dimetoxi-ergolin-8’/3-karbonil)-karbamid (1 mg/kg testsúly) és az l,3-di-ter-butil-3-(l’, 6’-dimetil-ergolin-8’/3-karbonil)-karbamid (12,5 mg/kg testsúly) hipotoniás hatása az első napon összehasonlítható volt a hidralazin (5 mg/kg testsúly) hatásával, azonban a negyedik napon lényegesen erősebb volt. Az l,3-di-ter-butil-3-(10’a-metoxi-r, 6’-dimetoxiergolin-8’(3-karbonil)-karbamid magasabb dózisban (10 mg/kg testsúly) erősebb hipotoniás hatást mutatott, mint a hidrazalin mind az első, mind a negyedik napon. A 30 és 100 mg/kg dózisban adagolt a-metil-dopával összehasonlítva valamennyi találmány szerint előállított hatóanyag erősebb hipotoniás hatást mutat. A szívverésre gyakorolt hatás tekintetében a vizsgált találmány szerint előállított vegyületek nem növelték a szívverést, mint ez a hidralazin és az a-metil-dopa esetében megfigyelhető, mérhető volt azonban egy gyenge brachikardia. A toxicitás vizsgálatához hím egereknek adagoltuk a hatóanyagot. Az egereket hét nappal az adagolás után vizsgáltuk. A kapott eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. Akut toxicitás Irányított toxicitás Vegyület egereknél (mg/kg per os) 1,3-diciklohexil-3-(10'a-metoxi- 1 ’,6 ’-dime tile rgolin-8 ’/3-karbonil)karbamid >800 l,3-diciklohexil-3-(6’-metilergolin-8’0-karbonil)-karbamid >800 1,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi- 6’-metilergolin-8’(?-karbonU) - karbamid >800 l,3-diizo-propil-3-(6’-metilergonil-8’/3-karbonil)-karbamid >250 <500 1,3-di-ter-butil-3-( 1O’a-metoxi- 6 ’-metilergolin-8 ’/3-karbonil)karbamid >200 <400 1,3-diciklohexil-3 -(6 ’-allilergolin- 8’(3-karbonil)-karbamid >800 1,3-di-ter-butil-3-(10’a-metoxi- 1 ’,6 ’-dimetil-ergolin-8 ’/J-karbonil)karbamid >100 <200 1,3-di-ter-butil-3-(l ’,6’-dimetilergolin-8’j3-karbonil)-karbamid >200 <400 hidralazin* 122 a-metil-dopa+ 5300 LDso adatok az irodalomból A találmány szerint előállított vegyületek toxicitása, melyet a 3. táblázat szerint egereken mért irányított toxicitásban fejeztünk ki, nem erősebb, sőt néhány esetben gyengébb mint a hidralazin toxicitása. A vizsgált találmány szerint előállított vegyületek jobb terápiás indexszel rendelkeznek, mint az a-metil-dopa. Az antiprolaktin-hatás vizsgálata során azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek patkányokon erős antipfhlaktin-hatással és kutyákon gyenge hánytatóhatással rendelkeznek. A vegyületeknek a prolaktinelválasztásra gyakorolt gátló hatását patkányok pete-nidációjára gyakorolt gátló hatás mérésével indirekt vizsgáltuk. Itt feltételeztük az ergolinszármazékok vonatkozásában, hogy ez a hatás összefüggésben van az antiprolaktin-hatással (E. Flückiger, E. del Pozi: Handbuch Exp. Pharmac. 49, 615, 1978), mivel a prolaktin az egyetlen hipofízis hormon, amely patkányok vemhessége első stádiumának fenntartásakor involválódik (W. K. Morishíge, I. Rothchild: Endocrinology 95, 260, 1974). 200-250 g súlyú vemhes Sprague-Dawley patkányokat vizsgáltunk. 6-8 patkányból álló csoportoknak a vemhesség ötödik napján orálisan adagoltuk a hígított ásványi savban oldott vizsgálandó hatóanyagot. Az állatokat a tizennegyedik napon leöltük és a patkányméheket megvizsgáltuk. Az inplantációs helyek hiányát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
