183379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, koncentrált ciszplatinoldatok előállítására
1 183 379 Klinikai gyógyszereket szétosztó részleg („Clinical Drug Distribution Section”) Gyógyszerfejlesztési ágazat („Drug Development Branch”) A nyilvánosságra hozott 2021946A számú Egyesült Királyság-beli szabadalmi leírás stabil vizes ciszplat.inoldatokat ír le, melyeknek ciszplatin-koncentrációja körülbelül 0,1—1,0 mg/ml és pH-tartománya 2,0-3,0. Az oldatok nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen kloridion-forrást, mint nátrium-kloridot, és kötőanyagot, mint mannitot is tartalmazhatnak. A találmány tárgya stabil, koncentrált ciszplatinoldat, melynek koncentrációja körülbelül 2,5-25 mg/ml. Közelebbről a találmány olyan stabil, tömény ciszplatinoldatokra vonatkozik, melyek oldószerként mintegy 150-9000 átlagos molekulasúlyú, körülbelül 30—95 % polietilénglikolt vagy mintegy 300-6000 átlagos molekulasúlyú, fenti mennyiségű metoxi-polietilénglikolt vagy ezek elegyét, és körülbelül 5—70% vizet tartalmaznak, ezenfelül legalább egy, nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kloridion-forrást az oldatban jelenlévő ciszplatinnal mintegy ekvivalens mennyiségben, és az oldat ciszplatin-koncentrációja körülbelül 2,5—25 mg/ml. Stabil, vizes ciszplatinoldatokat már leírtak a nyilvánosságra hozott, 2021946A számú Egyesült Királyság-beli szabadalmi leírásban. Bár mintegy 1 mg/ml koncentrációjú stabil oldatok állíthatók elő az ilyen vizes közegben szobahőmérsékleten, hidegben a ciszplatin kikristályosodása következik be mintegy 0,5 mg/ml ciszplatin-koncentráció felett. Az ilyen kikristályosodott ciszplatin újraoldása nem végezhető el könnyen szobahőmérsékleten történő rázással, bár a kristályok újra feloldódnak körülbelül 37 °C-ra melegítve. Mivel az eladás után a hajózási és tárolási hőmérsékletek nem ellenőrizhetőek, és a ciszplatin kristályosodása a fiolákban nemkívánatos problémát okozna a felhasználó orvosnak, a ciszplatin maximális gyakorlati koncentrációja az ilyen vizes közegben körülbelül 0,5 mg/ml. A találmány szerinti ciszplatinoldatok milliliterenként körülbelül 25 mg ciszplatint tartalmazhatnak, bár az előnyös maximum mintegy 15 mg/ml. A találmány szerinti, 15 mg/ml ciszplatint tartalmazó oldatokat 4 °C-on 12 hónapig tároltuk a ciszplatin kristályosodása nélkül. Az ilyen oldatokat —60 °C-on le is fagyasztottuk és utána szobahőmérsékleten felolvasztottuk ciszplatin-kiválás létrejötte nélkül. így a találmány szerint előállított gyakorlati oldatok ciszplatin-koncentrációja legalább 30-szor nagyobb lehet a korábbi eljárással előállított gyakorlati vizes oldatokénál. Nyilvánvaló, hogy a találmány szerint előállított tömény ciszplatinoldatok dózisegységenként kisebb hajózási, tárolási és egyéb költségeket igényelnek, összehasonlítva az ismert vizes oldatokkal. Bár az ismert szilárd liofilizált forma hajózási és tárolási költségei is alacsonyabbak, a megtakarítás a találmány szerinti készítmény esetében nagyobb annál, mint ami a liofilizálással járó idővel és kiadásokkal ellensúlyozható. A találmány egyik előnyös kivitelezésénél az oldóközeg körülbelül 80-95 % (előnyösebben körülbelül 85—90%), körülbelül 250—1600 (előnyösebben körülbelül 250-650) átlagos molekulasúlyú polietilénglikolt és mintegy 5—20 % (előnyösebben körülbelül 10—15 %) vizet tartalmaz. Legelőnyösebb kivitelezésnél az oldóközeg körülbelül 350—450 átlagos molekulasúlyú, mintegy 90% polietilénglikolt és körülbelül 10% vizet tartalmaz. Az oldat előnyösen milliliterenként körülbelül 20 mg ciszplatint tartalmaz, legelőnyösebben körülbelül 10—15 mg/ml-t. A nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kloridion-forrás koncentrációja az oldatban előnyösen körülbelül 2 ekvivalens per ekvivalens ciszplatin. 50 ekvivalens vagy még nagyobb kloridion-koncentráció is alkalmazható per ekvivalens ciszplatin, függően a ciszplatin-koncentrációtól, a víz mennyiségétől és a sajátos kloridion-forrástól, de ilyen magas kloridionkoncentrációk általában nem szükségesek, és nem kívánatosak. A szakember előtt érthető módon magas ciszplatin-koncentrációnál és alacsony víztartalomnál nem lehetne elegendő mennyiségű kloridion-forrást, mint nátrium-kloridot feloldani ahhoz, hogy 50 ekvivalens kloridion jusson 1 ekvivalens ciszplatinra. Továbbá nem lenne kívánatos egy telített, vagy közel telített szervetlen sóoldat, mivel a só hidegben az oldatból könnyen kikristályosodhatna. A fenti esetben 50 ekvivalens kloridion juthatna 1 ekvivalens ciszplatinra, ha kloridion-forrásként sósavat használnánk, de ez nemkívánatos módon savassághoz, azaz alacsony pH-hoz vezetne. Azt találtuk, hogy a túlságosan savas oldatok valamivel kevésbé stabilak a mérsékeltebben savas oldatoknál. Az oldatok pH-tartománya előnyösen körülbelül 1,5-4,5. Előnyösen mintegy 2—10 ekvivalens kloridiont alkalmazunk per ekvivalens ciszplatin, legelőnyösebben körülbelül 3-7 ekvivalens kloridiont per ekvivalens ciszplatin. A kloridion-hozzáadás sósav, nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savhalogenid, mint nátrium-klorid, kálium-klorid, kalcium klorid vagy magnézium-klorid, vagy pedig egy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható tercier amin, mini trietil-amin savaddíciós sójának, vagy ezek keverékének segítségével történik. Előnyben részesített kloridion-forrás a sósav, nátriumklorid vagy ezek keveréke. A H/OCH2 CH2 /nOH és a CH3 /OCH2 CH2 /nOCH3 képletű polietilénglikolok illetve metoxi-polietilénglikolok kereskedelmileg beszerezhetők, mint CARBOWAX polietilénglikolok és CARBOWAX metoxi-polietilénglikolok. Előnyösen SENTRY minőségű CARBOWAX polietilénglikolokat használunk, melyek eleget tesznek az élelmiszerek és gyógyszerek alkalmazására meghatározott különféle gyógyszerkönyvi - mint U.S.P. (United States pharmacopoeia = USA-gyógyszerkönyv), N.F. (National Formulary = Hivatalos Recept-gyűjtemény) és egyéb — előírásoknak. A különféle CARBOWAX polietilénglikolok és CARBOWAX metoxi-polietilénglikolok jellemző molekulasúly-tartománya az 1. és a 2. táblázatban látható. 1. táblázat 2 CARBOWAX Polietilénglikolok Jellemző molekulasúlytartomány 200 190-210 300 285-315 400 380-420 600 570-630 1000 950-1050 1540 1300-1600 4000 3000-3700 6000 7000-9000 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
