183379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, koncentrált ciszplatinoldatok előállítására
1 183 379 2 A találmány tárgyát vizes polietilénglikollal, metoxipolietilénglik óllal vagy ezek elegyével készült és kloridion-forrást tartalmazó stabil, koncentrált ciszplatinoldatok előállítása képezi. A platinavegyületek egyedülálló csoportot képeznek a daganatgátló szerek között. Rosenberg és munkatársai 1965-ben [Nature (London) 205, 698—699 (1965)] először antibiotikus hatásukat ismerték fel, majd ezt követően megállapították, hogy állatoknál hatásos daganatgátló szerekként alkalmazhatók [B. Rosenberg és munkatársai,Nature (London) 222, 385—386 (1969)]. E vegyületek szerkezetileg olyan komplexek, melyekben a központi platinaatomot különböző elhelyezkedésű klóratomok és ammóniacsoportok veszik körül ciszvagy fra/isz-módosulatot képezve. A legáltalánosabban tanulmányozott két platinavegyület az 1 és 2 szerkezetvázlattal szemléltethető, ahol az 1 szerkezet cisz-[diammin-dikloro-platina(II)] és a 2 szerkezet czsz-[diammin-tetrakloro-platina(IV)] vegyületnek felel meg. Amint az ábrázolásból látható, a czsz-[diammin-dikloro-platina(II)] (czsz-[Pt-(NH3)2 CL ]) valamennyi klóratomja és ammóniacsoportja egy síkban fekszik. E vegyület, amely az US AN-elnevezés (United States Adopted Name) szerint ciszplatinként ismeretes, az alábbi reakció szerint szintetizálható: K2 [PtCl4 ] + 2 NH3 NH4C!>mz-[Pt(NH3 )2 Cl2 ] + 2 KC1, mely szerint kálium-[tetrakloro-platinát(II)] és ammónia reagáltatása útján cz'sz-[diammin-dikloro-platina(II)] (ciszplatin) képződik [lásd G. B. Kauffman és munkatársai, Inorganic Synthesis, J. Kleinberg (Ed.), 239-245. oldal, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963]. Y. G. Breusova-Baidala és munkatársai (Akadémia Nauk USSR 6, 1239-1242 (1974)) leírják, hogy a czsz-[diammin-dikloro-platina(II)] vizes oldatban lassan transz-formává izomerizálódik. J. W. Reishus és D. S. Martin (J. Am. Chem. Soc. 83, 2457—2462 (1961)) ciszplatin 25 °C-on és 35 °C-on végbemenő savas hidrolízisét írják le. E vizsgálatokat 1,5.HT3 mól, 2,5.1CT3 mól és 5,0.1CT3 mól koncentrációjú, azaz 0,45; 0,75 illetve 1,5 mg/ml koncentrációjú vizes oldatokban hajtották végre. A szerzők állítása szerint a hidrolízis-görbék felvételénél (a „zérópont” megállapításánál) bizonyos problémák jelentkeztek, mivel a minták teljes oldódása még ilyen alacsony koncentrációk mellett is 10—30 percig tart. M. Rozencweig és munkatársai (Annals of Internal Medicine 86, 803—812 (1977)) áttekintik azokat a preklinikai és klinikai vizsgálati eredményeket, amelyeket a ciszplatin kísérletes állati tumoroknál és különböző típusú emberi daganatoknál való alkalmazásakor kaptak. Hangsúlyozzák, hogy a vizsgálandó szerek, amelyeket az Állami Rákkutató Intézet daganatkezelést kiértékelő programjának szerhatást kutató ágazata („Investigational Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute”) bocsát a szakemberek rendelkezésére, fehér liofilizált por formájában 10 mg ciszplatint, 90 mg nátrium-kloridot, 100 mg mannitot (USA-gyógyszerkönyvi minőség) és a pH beállításához sósavat tartalmazó fiolákban kerülnek kiszerelésre. Injekciókhoz használatos 10 ml steril vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) feloldva az anyagot a kapott oldat milliliterenként 1 mg ciszplatint, 10 mg mannitot és 9 mg nátriumkloridot tartalmaz. R. W. Talley és munkatársai (Cancer Chemotherapy Reports 57, 465-471 (1973)) leírják az 1. fázisú klinikai vizsgálatuk eredményeit, amelyeket 65 különféle rosszindulatú emberi daganat ciszplatinnal való kezelésekor kaptak. A fentebb említett közleményhez hasonlóan a szert a National Cancer Institute (NCI) bocsátotta rendelkezésre 100 mg ciszplatint, 90 mg nátrium-kloridot és 100 mg mannitot tartalmazó fiolák formájában és az anyagot 10 ml steril vízben oldották fel. A. H. Rossof és munkatársai (Cancer 30, 1451—1456 (1972)) azokat az eredményeket ismertetik, amelyeket ciszplatin alkalmazásával 31 különböző fajta daganatot viselő beteg kezelésekor kaptak. Állításuk szerint az NCI által szolgáltatott szert a Ben Venue Laboratories, Inc. cég állította elő, az anyag fiolánként 10 mg ciszplatint, 10 mg (sic!) mannitot és 9 mg (sic!) nátrium-kloridot tartalmazott, és a sárgásfehér por könnyen oldódott 8—10 ml steril vízben. A ciszplatin* kémiájára és gyógyszerré való feldolgozására vonatkozó néhány információ a „CLINICAL BROCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMMINEDICHLORIDE (NSC-119875)” című közlemény (H. Haldelsman és munkatársai, Investigational Drug Branch, Canceí Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, revideálva 1974 augusztusában) 1—5. és 31—32. oldalán található. A 31. és a 32. oldal a ciszplatinkészítmény összeállítását írja le. A ciszplatint az NCI ellenérték nélkül bocsátotta a klinikusok rendelkezésére a rák kemoterápiájában való felhasználásának klinikai kipróbálása céljáb.ól. Az említett oldalakon a következő szöveg olvasható : GYÓGYSZERÉSZETI ADATLAP NSC-119875 mz-[Diammin-dikloro-platina(II)] Dózis-receptúra 10 mg/fiola: A 20 ml-es flintüveg-fiolák tartalma szürkésfehér liofilizált lepény formájú. Minden fiola 10 mg NSC—119875 jelzésű vegyületet, 90 mg nátrium-kloridot, 100 mg mannitot tartalmaz és a pH-beállításhoz sósavat. Oldatkészítés 10 mg/fiola: Injekciók készítéséhez használatos 10 ml steril vízzel (USA-gyógyszerkönyv) újraoldva a kapott oldat milliliterenként 1 mg NSC—119875 jelzésű vegyületet, 10 mg mannitot és 9 mg nátrium-kloridot fog tartalmazni és pH-tartománya 3,5-4,5. Tárolás: A száraz, felbontatlan fiolák hűtőszekrényhőmérsékleten (4—8 °C) tárolandók. Stabilitás: Az érintetlen fiolák ideiglenes stabilitása 1 év, ha hűtőszekrény-hőmérsékleten (4—8 °C) tartják. A stabilitással kapcsolatos előírások módosíthatók egy 2 éves raktározási időtartam befejeződése után. A javasolt újraoldás halvány, sárga oldatot eredményez, amely szobahőmérsékleten (22 C) 1 óráig stabil normális szoba-megvilágításnak kitéve és 8 óráig stabil szobahőmérsékleten (22 °C) fénytől védve. Az oldatból hűtőszekrény-hőmérsékleten (4-8 °C) 1 óra múlva csapadék válhat ki. Figyelmeztetés: A liofilizált készítmények nem tartalmaznak tartósítószereket és ezért tanácsos az oldatokat elkészítésük után 8 óra múlva elönteni. 1974 augusztus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 2
