183349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolobenzoxazin-származékok és sóik előállítására
1 183 349 Vérnyomáscsökkentő hatás ébren levő kutyán 2 (a segédanyag összetétele: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát). 18. példa Az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő: 6,6a(RS),7,8,9,10a(RS)-hexahidro-7-propil-4H-indolo[3,4-g,h] [l,4]-benzoxazin-hidroklorid 0,1 mg segédanyag egy tablettára 100 mg-ig tetszés szerint (segédanyag összetétele: laktóz, keményítő, talkum, m agnéziumsztearát). 19. példa Az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő: 5 - bróm - 6,6a(RS),7,8,9,10a(RS) - hexahidro - 7- propil-4H-indolo[3,4-gdi] [ 1,4]-benzoxazin-hidroklorid 2,5 mg segédanyag tetszés szerint tablettánként 100 mg-ig (segédanyag összetétele: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát). Farmakológiai vizsgálat 1) Rotációs viselkedés a substantia nigrahoz tartozó nyaláb 6-hidroxi-dopaminnal előidézett egyoldalú sérülése után Módszer A sérülést 220 g körüli hím patkányokon idéztük elő 8 /xg 6-hidroxi-dopaminnal, melyet 2 pgjpl koncentrációjú oldatban egyoldalúan fecskendeztünk be a dopaminerg-nyalábba (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 1971, 82, suppl. 367,69-93). Ilyen állatoknál a közvetlen dopaminergiás agonisták, pl. apomorfin, melyet a szokott módon adagolunk, a sérült oldallal ellenkező irányú rotációs viselkedést idéznek elő. A vizsgált vegyületet a sérülés után legalább 5 hétig adagoljuk. Az állatokat automatikus rotométerbe helyezzük, amely lehetővé teszi, hogy az egyes állatok rotációinak számát mindkét irányba számláljuk. Valamennyi vizsgált vegyület 1 mg/kg-nál kisebb dózisban, melyet intraperitoneálisan adagoltunk, ellenkező irányú rotációkat okozott és a rotációk száma és időtartama a beadott dózistól függ. A 9. példa szerinti termék különösen hatásos, még 0,02 mg/kg dózisnál is igen erős hatást mutat, ez a hatás 1500 fordulatszám nagyságrendű és 5—6 óráig tart. Akut toxicitás-vizsgálat A 3., 6., 8., 9. és 10. példák szerinti származékok letális LD0 dózisát értékeltük ki egéren intraperitoneális adagolás után. LD0 -nak nevezzük azt a maximális dózist, amely nem okoz mortalitást. A kapott eredmények a következők: a 3., 6., 8., 9. és 10. példák termékeinek LD0 értéke 80 vagy 100 mg/kg. A 9. példa termékének vérnyomáscsökkentő hatását vizsgáltuk Beagle kutyán, melynek testsúlya 12-14 kg, a magas vérnyomást úgy idézzük elő, hogy két vesét celofánba csomagoltuk Irvin H. Page módszere szerint (lásd Science (1039) 89. old.: 273-274.). A terméket 1 mg/kg és 10 mg/kg dózisban per os adagoltuk. Az arteriális vérnyomást á kutya farkában mértük pneumatikus vérnyomásmérővel és piezo-elektromos nyomásátvivővel. A vérnyomást a termék adagolása előtt és 1, 3, 6 és 24 órával az adagolás után mértük. A táblázat az arteriális vérnyomás %-os értékeit mutatja a termék adagolása után a kezdeti kontrolinyomáshoz viszonyítva. Példa terméke Dózis mg/kg Arteriális vérnyomás változása % 1 nap Adagolás után 1 órával 3 órával 6 órával 24 órával 9 0,1-22 -18 -7 -9 Vérnyomáscsökkentő hatás meghatározása A vérnyomáscsökkentő hatást 300—320 g testsúlyú, hímnemű Wistar—Kyoto törzsű, 20 hetes, spontán megnöveke lett vémyomású patkányokon vizsgáltuk. A terméket orálisan adagoltuk 48 órával azután, hogy a nyaki verőéren belül katétert helyeztünk el. Az arteriális vérnyomást a patkány farkában pneumatikus vérnyomásmérővel piezoelektromos nyomásátvivővel méitük. A vérnyomást a termék adagolása előtt és 1, 4 és 24 órával utána mértük. Az alábbi táblázat az arteriális vérnyomás változását mutatja a termék adagolása után a kezdeti kontrollvémyonáshoz viszonyítva. Példa Dózis Arteriális vérnyomás változása % terméke mg/kg Adagolás után 1 órával 4 órával 24 órával 9 1-17 -14-3 A hipotenziv hatás meghatározása 300 g súlyú Wistar törzsű, 50 mg/kg intravénásán adagolt Nembutallal érzéstelenített hím patkányokon vizsgáltuk a hipotenziv hatást. A tesztanyagot intravénásán adagoltuk a nyaki vénába. A karotid artériális vérnyomást a tesztvegyület adagolása előtt: és után mértük. Az alábbi táblázat az arteriális vérnyomás változását mutatja a tesztanyag adagolása után a kezdeti kontrollvémyomáshoz viszonyítva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
