183349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolobenzoxazin-származékok és sóik előállítására
1 183 349 2 vés fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 0,25 g, kapott nyers terméket szilíciumdioxidon kromatografáiunk és eluálószerként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. 0,21 g kívánt terméket kapunk, amely 129 °C-on olvad. Az oxalát előállítása 2,3 g fent leírt módon kapott terméket 40 cm3 izopropanolba helyezünk, majd 1,26 g dehidrált oxálsav 20 cm3 izopropanollal készített oldatát adjuk hozzá. A keletkezett csapadékot izoláljuk, éterrel mossuk és 3,1 g kívánt terméket kapunk. Op.: 228 °C. Analízis a C17H2oN2 05 képlet alapján (molekulasúly = = 332,356) számított:C% 61,43; H% 6,06; N% 8,43; talált: 61,6 6,1 8,6. 12. példa 6,6a(RS)7,8,9,I0a(RS)-hexahidro-5-bróm-7-metil4H- indolo-[3,4-g,h] [ 1,4]-benzoxazin-oxalát 2,5 g 6. példa szerint kapott terméket bázis formájában 150 cm3 dioxánban oldunk és lassan hozzáadjuk 8,15 g pirrolidon-perbromid 2000 cm3 dioxánnal készített oldatát. Az elegyet 15 percig keverjük, majd az oldószert szobahőmérsékleten lepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk és 2 g kívánt terméket kapunk, amely 250 °C feletti hőmérsékleten olvad. Az oxalát előállítása 2 g, fent kapott terméket 40 cm3 izopropanolban oldunk, majd 0,82 g oxálsav-dihidrát 10 cm3 izopropanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kivált kristályokat izoláljuk, izopropanollal mossuk és 2,5 g kívánt terméket kapunk, amely 250 °C feletti hőmérsékleten olvad. IR spektrum (nujol): — Abszorpciós régió OH/NH — C = 01736,1722 és 1697 cm"1 -nál — COCT 1614 cm”1 -nál — aromás sávok 1560, 1508 és 1490 cm-1-nál. NMR spektrum (DMSO): — csúcs 2,73 ppm-nél a -CH3 hidrogénjeihez tartozik — csúcsok 3,94-4,11 ppm a nitrogén és oxigén közötti CH2 csoportok hidrogénjeihez tartoznak — csúcsok 6,89-7,22 ppm, az aromás hidrogénekhez tartozik. 13. példa 5,5a,6,6a(RS),7,8,9,10a(RS)-oktahidro-4-fenilmetil-7- (2-hidroxi-etil)4H-indolo[3,4-g,h] [ 1,4]-benzoxazin 19 g, 1. példa szerint előállított terméket keverés közben inert atmoszférában 350 cm3 dimetilformamidban oldunk és 17 g káliumkarbonátot adunk hozzá. 9,2 cm3 brómetanol hozzáadása után az elegyet 50 °C- on 2 óráig keverjük, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk és eluálószerként kloroform és metanol 92:2 arányú elegyét használjuk. 13 g kívánt terméket kapunk, melyet izopropiléterből kristályosítunk. Op.: 108 °C. 14. példa 5,5a,6,6a(RS)7,8,9,10a(RS)-oktahidro-4-fenilmetil-7- (2-klór-etil)-4H-indolo[3,4-g,h] [l,4]-benzoxazin 11,5 g, 13. példa szerint kapott terméket összekeverünk 100 cm3 piridinnel, majd lassan 7 cm3 metánszulfonilkloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 17 óráig, majd jeges elegybe öntjük és ammór ia hozzáadásával meglúgosítjuk. Metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk és eluálószerként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. 9,7 g kívánt terméket kapunk. Op.: 112 °C. 15. példa r 5a,6,6a(RS),7,8,9,10a(RS)-oktahidro-7-(2-klór-etil> 4’ idolo[3,4-g,h] [l,4]-benzoxazin i 47 g 14. példa szerint kapott terméket és 10 cm3 ecetsavat, továbbá 0,9 g 10 %-os palládiumot tartalmazó szenet hidrogénáramban keverünk. 3 óra múlva az elegyet leszűrjük, a szűrt anyagot ecetsavval mossuk, a mosott részeket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk és kloroform és metanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk. 0,2 g kívánt terméket kapunk. Op.: 112 °C. 16. példa 6,6a(RS),7,8,9,10a(RS)-hexahidro-7-(2-klór-etil)-4H- indolo-[3,4-g,h] [ 1,4]-benzoxazin 0,06 g, 15. példa szerint kapott terméket 4 cm3 metilénkloriddal és 0,24 g aktivált mangándioxiddal együtt inert atmoszférában 17 óráig keverünk. Az elegyet leszűrjük, a leszűrt anyagot metilénkloriddal mossuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk és kloroform és metanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk. 0,03 g kívánt terméket kapunk. Op.: 132 °C. 17. példa A tabletták előállítása a következőképpen történik: összetétel 6,6a(RS),7,8,9,10a(RS)-hexahidro-7-metil-4H-indolo[3,4-g,h] [ 1,4]-benzoxazin-hidroklorid 2,5 mg segédanyag egy tablettára 100 mg-ig tetszés szerint 5 10 15 20 26 30 35 40 45 50 55 60 65 7
