183349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolobenzoxazin-származékok és sóik előállítására
1 183 349 Hidroklorid előállítása 3,4 g kapott bázist 100 cm3 metilénkloridban feloldunk, 10 cm3 2 n sósavas étert adunk hozzá, a kapott csapadékot elválasztjuk, metilénkloriddal mossuk, szárítjuk, 3,65 g nyers terméket kinyerünk, melyet etanolból történő átkristályosítással tisztítunk. 3,03 g kívánt hidrokloridot kapunk. Olvadáspont 250 °C felett. Analízis a Ci4H17N2OC1 képlet alapján [mólsúly: 264,75] számított :C% 63,51 ; H% 6,47; N% 10,58; Cl % 13,39; talált: 63,6 6,5 10,5 13,5 7. példa 5,5a,6,6a(RS),7,8,9,10a(RS)-oktahidro-4-fenilmetil-7- propil-4H-indolo[3,4-g,h] [ 1,4 ]-benzoxazin 10 g, 1. példa szerinti terméket keverés közben inert atmoszférában 500 cm3 dimetilformamidban oldunk 9,11 g káliumkarbonátot és 14,2 cm3 propiljodidot adunk hozzá, majd az elegyet 50 °C-on 3 óráig keverjük, lehűtjük, 1,5 liter vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és szilíciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként benzol és etilacetát 5:5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 8,9 g kivánt terméket kapunk, amely izopropiléterből történő átkristályosítás után 105 °C-on olvad. 8. példa 5,5a,6,6a(RS),7,8,9,10a(RS)-oktahidro-7-propil-4H- indolo-[3,4-g,h] [ 1,4 ]-benzoxazin 8,75 g, 7. példában kapott terméket hidrogén áramban 100 cm3 ecetsavban 2,2 g 10 % palládiumot tartalmazó szén jelenlétében keverünk, majd az elegyet másfél óra múlva leszűrjük, ecetsavval öblítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 150 cm3 vizet adunk hozzá és az elegyet lehűtjük. Az elegyet nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 6,5 g gyantát szilíciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. Az Rf = 0,3 értékű frakciókat kinyerjük és 5,4 g kívánt terméket kapunk, amely izopropiléterből történő átkristályosítás után 85 °C-on olvad. 9. példa 6,6a(RS),7,8,9,10a(RS)-hexahidro-7-propil-4H-indolo [3,4-g,h] [ 1,4]-benzoxazin-hidroklorid 5,2 g, 8. példa szerint kapott indolint 250 cm3 metilénkloridban inert atmoszférában 1 éjjel keverünk 20,8 g mangándioxiddal együtt, majd az elegyet leszűrjük, metilénkloriddal mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 5,02 g kapott gyantát szilíciumdioxidon kromatografálással tisztítunk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3,18 g kívánt terméket kapunk, amely 216 °C- on olvad. A hidroklorid előállítása A kapott, 3,18 g bázist melegítés közben 150 cm3 metilénkloridban feloldjuk, 10 cm3 2,5 n sósavas étert adunk hozzá, a csapadékot elválasztjuk, metilénkloriddal mossuk és szárítjuk. 3,65 g nyers terméket izolálunk, melyet etanolból történő kristályosítással tisztítunk. 2,56 g kívánt hidrokloridot kapunk, amely bomlás közben 240 °C körül olvad. Analízis a C16H21N20C1 képlet alapján (molekulasúly: 292,80) számított:C% 65,63; H% 7,23; N% 9,57; Cl% 12,11; talált 65,2 7,4 9,4 12,2. 2 10. példa 5-hróm-7-propil-6,6a(RS),7,8,9,10a(RS)-hexahidro- 4H-indolo-[3,4-g,h] [ 1,4]-benzoxazin-hidroklorid 3 g, 9. példa szerint kapott bázist feloldunk keverés közben inert atmoszférában 250 cm3 dioxánban, majd 45 perc alatt 8,1 g pirrolidonhidrotribromid 2000 cm3 dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá és 30 percig keverés közben állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, 250 cm3 vizet adunk hozzá és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A 3,8 g kapott gyantát szilíciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. Rf = 0,55 értékű frakciókat izolálunk és 2,7 g terméket kapunk, amely 250 °C felett olvad. A hidroklorid előállítása 2,7 g, kapott bázist 30 cm3 metilénkloridban oldunk, 10 cm3 2,5 n sósavas étert adunk hozzá. Az elegyet izoláljuk, metilénkloriddal mossuk, szárítjuk, etanolból átkristályosítjuk és 2,02 g kívánt terméket kapunk, amely 275 °C körül olvad bomlás közben. Analízis a C16H20BrClN2O képlet alapján (molekulasúly = 371,71) számított:C% 51,69; H% 5,42; N% 7,54; Cl% 9,54; talált 51,9 5,6 7,6 9,3 számított: Br% 21,50; talált 21,6 11. példa 6,6a(RS),7,8,9,10a(RS)-hexahidro-4,7-dimetil-4H-indolo[ 3,4-gJi] ' [ 1,4]-benzoxazin-oxalát 10 cm3 ammóniát kondenzálunk, majd 50 mg nátriumot adunk hozzá. Az elegyet —60 °C-on 10 percig keverjük, majd 5 mg 9 molekula vizet tartalmazó vasnitrátot adunk hozzá és az egészet 15 percig keveijük. 0,228 g, 6. példa szerint előállított 6.6a(RS),7,8,9,10a(RS)-hexahidro-7-metil-4H-indolo[3,4-g,hj [1,4] -benzo - xazin 7 cm3 etiléterrel készített szuszpenzióját adjuk hozzá, majd az elegyet 5 percig keveijük és 0,15 cm3 metiljodidot adunk hozzá. A hőmérsékletet hagyjuk ismét 20 °C-ra emelkedni, majd 10 cm3 vizet adagolunk hozzá és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. A szer5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
