183349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolobenzoxazin-származékok és sóik előállítására
1 183 349 2 vagy klórozó vagy brómozó szerrel kezelünk, és így (I’p) általános képletű terméket kapunk - R’t jelentése klórvagy brómatom, R’2 jelentése a fenti —, és a tennék olyan (T) általános képletű vegyületnek. felel meg, amelyben R’2 jelentése a fenti, R! jelentése R\ jelentésével azonos, R jelentése hidrogénatom és az 5 és 5a helyzet között további kötés van, vagy egy (VII) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, ahol Hal és R’ jelentése az ii, eljárás szerinti, és (I’G) általános képletű terméket kapunk, ahol R’ és R’2 jelentése a fenti, de R’2 jelentése hidrogénatomtól eltérő és a termék olyan (I’) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R’2 jelentése a fenti, Rj jelentése hidrogénatom, R jelentése azonos R’ jelentésével és az 5 és 5a helyzetek között további kötés van. Az (I’q) általános képletű terméket izoláljuk vagy klórozó vagy brómozó szerrel kezeljük és így (I’h) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R’, R’j és R’2 jelentése a fenti -, és a kapott termék olyan (I’) általános képletű terméknek felel meg, ahol R’2 jelentése a fenti, R! jelentése azonos R’i jelentésével, R jelentése azonos R’ jelentésével és az 5 és 5a helyzet között további kötés van, majd kívánt esetben az (I*A). (I’b). G”b). (I’c), G’d), (I”d). (I’e). (IV), (I’g) vagy (I H) általános képletű termékek sóit képezzük. A (II) képletű vegyület redukcióját előnyösen fémhidriddel, különösen lítium-, alumíniumhidriddel végezzük, Lewis-sav, különösen alumíniumklorid jelenlétében. A redukció végrehajtásához oldószert, pl. dimetoxietánt vagy más észtereket, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt, előnyösen utóbbit, használhatunk. A (III) képletű termék klóracetilkloriddal való kondenzálását előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, előnyösen nátriumhidroxidban, szerves oldószerben, pl. dioxánban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen kloroformban végezzük. A (IV) képletű vegyület ciklizálását, pl. erős bázis, pl. alkálihidroxid, előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxid vagy alkálialkoholát, pl. nátriumetilát vagy tercier butilát, előnyösen nátriumhidrid segítségével végezzük és előnyös, ha a reakciót éter, pl. dioxán vagy tetrahidrofurán, előnyösen dimetoxietán jelenlétében hajtjuk végre. Az (V) képletű vegyületet előnyösen fémhidriddel, különösen lítium alumíniumhidriddel éterben, előnyösen tetrahidrofurán visszafolyási hőmérsékletén redukáljuk. Az (VI) általános képletű halogenid, bromid vagy klorid, előnyösen jodid lehet. Előnyösen reagál az (I’a) képletű szekunder aminnal — ahol a képletben R”2 hidrogénatom — savmegkötőszer, pl. alkálikarbonát, előnyösen káliumkarbonát jelenlétében, oldószerben, pl. dimetilformamidban. Az (I’B) általános képletű termékkel reagáló halogénezőszer előnyösen klórozószer, pl. metánszulfonilklorid. Az (I’c) termékhez vezető b) eljárás szerinti metilezést hangyasavaldehid és hangyasav elegyével, előnyösen hangyasavaldehiddel végezzük redukálószer pl. nátriumciánobórhidrid jelenlétében. Oldószerként előnyösen acetonitrilt használunk. Az (I’a), (I’b), (I”b) vagy (I’c) vegyületek hidrogenolízisét előnyösen úgy végezzük, hogy katalizátor, előnyösen Raney-nikkel,palládiumozott stronciumkarbonát vagy palládiumhidroxid, de különösen palládium:sontszén-katalizátor jelenlétében a fenti termékeket hidrogénezzük. Az (I’d) általános képletű termék iii) szerinti dehidrogénezését pl. hidridion-megkötőszerek, pl. fahéjsav vagy maleinsavanhidrid vagy rézklorid, előnyösen tnangándioxid jelenlétében, kívánt esetben katalizátor, pl. Raney-nikkel vagy palládium jelenlétében végezhetjük és a dehidrogénezésnél előnyös metilénklorid jelenléte. Az (I’G) vagy (I'g) általános képletű vegyületekkel reagáló halogénezőszer, pl. N-klórszukcinimid lehet klórozásnál, vagy N-bróm-szukcinimid, vagy előnyösen az (1) képletű pirrolidon-bróm-komplex, brómozás esetében. A (VII) általános képletű halogenid előnyösen jodid. A jodidot előnyösen (I’e) általános képletű termékkel reagáltatjuk savmegkötőszer, mint pl. alkáli-karbonát vagy -hidroxid pl. nátriumkarbonát vagy káliumhidroxid jelenlétében. A (II), (III) és (IV) képletű vegyületekben a szaggatott vonal azt mutatja, hogy a hidroxid és aminoszubsztituensek transz-helyzetűek. Az (I’) általános képletű származékok bázikus természetűek. Az (I’) általános képletű vegyületek származékainak savaddíciós sóit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az I’ általános képletű származékot gyakorlatilag sztöchiometrikus arányban reagáltatjuk az ásványi vagy sz^-ves savval. A sókat a megfelelő bázisok izolálása nél! állíthatjuk elő. \z (I’) általános képletű racemátokat optikailag aktív enanüomeijeikké reszolválhatjuk, ismert módon, pl. optikailag aktív savakkal történő sóképzéssel. A találmány szerinti eljárással kapott származékok igen érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, különösen jelentős dopaminerg-agonista, valamint vérnyomáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek. A farmakológiai tulajdonságokat az alábbiakban kísérletekkel támasztjuk alá. A tulajdonságok alapján az indolobenzoxazin-származékokat, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyszerhatóanyagként használják. A találmány szerint előállított gyógyszereket előnyösen az jellemzi, hogy hatóanyagként az (I) általános képletű új indolobenzoxazin-származékokat tartalmazzák, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóit is használják. Utóbbiak közül különösen azok jönnek szóba, ahol az (I) általános képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy brómatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. Utóbbi vegyületek közül különösen a példákban említett származékok jönnek tekintetbe. A találmány szerint előállított gyógyszereket pl. extrapiramidálís eredetű neurológiai szindrómák kezeléséhez, pl. a Parkinson-betegség kezelésére és az agyvelőgyulladás utáni Parkinson-szindrómák kezelésére használják, de alkalmazhatók a hipofízis elülső lebenyénél mutatkozó fokozott prolaktin-nedvelválasztás kezelésénél, pl. nőnél vagy férfinél a hipogonadismus (csökkent ivarmirigyműködés) kezelésére is. A vegyületek alkalmazhatók agyi elöregedés vagy az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
