183349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolobenzoxazin-származékok és sóik előállítására
1 183 349 agy csökkent oxigéntartalmával járó tünetek kezelésére is. Vérnyomáscsökkentő tulajdonságaik miatt a vegyületek alkalmasak az arteriális magas vérnyomás, az 50 év körüliek magas vérnyomás, az 50 év körüliek magas vérnyomásának, valamint a menopauza korában levők magas vérnyomásának, a diabetikus vagy elhízott, továbbá a bővérű (plethorás) személyek magas vérnyomásának és az idős emberek arteriális vérnyomásának kezelésére, továbbá érelmeszesedés és veseeredetű magas vérnyomás kezelésére. Az egyes származékokat különböző dózisban alkalmazhatjuk. Ez a dózis a kezelendő személytől és a panasztól is függ, és pl. 0,1 mg—50 mg-ig változhat naponta orálisan adagolva a 9. példában előállított származék mennyisége Parkinson kór kezelésére. Az (!’) általános képletű származékokat és gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett savaddíciós sóit felhasználhatjuk gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként legalább egy fenti származékot vagy egy gyógyászatiig elfogadható savval képezett sót tartalmaznak. Gyógyszerként az (F) általános képletű származékokat és gyógyászatiig elfogadható savakkal képezett savaddíciós sóikat összekeverhetjük olyan anyagokkal, melyek az emésztő rendszerben vagy parenterális úton adagolásnál szokásosak. A gyógyászati készítmények pl. szilárdak vagy folyékonyak lehetnek és a humán gyógyászatban szokásos gyógyszerformában jelenhetnek meg, így pl. egyszerű tabletta vagy cukorral bevont tabletta, zselatinkapszula, granula vagy kúp vagy injektálható készítmény formájában és előállításuk a szokott módon történik. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyászati készítményekben szokásos segédanyagokkal, pl. talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nemvizes oldószerekkel, állati vagy növényi eredetű zsíros anyagokkal, paraffinszármazékokkal, gjikollal, különböző nedvesíthető, diszpergáló vagy emulgeálószerrel és/vagy konzerválószerrel keverhetjük össze. A (II) képletű származékokat az alábbi módon állíthatjuk elő: Neber-féle [Chem. Rév. 64, 81 (1964)] átrendeződést hajtunk végre a VIII képletű toziloximon (J. Am. Soc. 78. kötet (1965) 3087. oldal), az így kapott aminoketont redukáljuk pl. nátriumbórhidrid alkalmazásával és így (IX) képletű származékot kapunk, amely olyan (II) képletű vegyületnek felel meg, ahol a képletben R”2 jelentése hidrogénatom. A (IX) képletű vegyületet kívánt esetben trifluorecetsavanhidriddel reagáltathatjuk, előnyösen bázis, pl. alkálihidroxid jelenlétében és így (X) képletű vegyületet kapunk, amelyet egy lúgos szer, pl. alkáli-karbonát vagy -hidroxid vagy tercieramin jelenlétében (XI) általános képletű halogeniddal reagáltathatunk — ahol Hal jelentése a fenti és R3 jelentése azonos R’2 jelentésével hidrogén kivételével -, és így (XII) általános képletű terméket kaphatunk - ahol R3 jelentése a fenti —, melyet a trifluorecetsavamidot szelektíven hidrolizálni képes szerrel, pl. nátriumkarbönáttal kezelve olyan (II) általános képletű terméket kaphatunk, ahol R”2 jelentése azonos R3 fenti jelentésével. Az R”2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) képletű vegyület előállítási példáját a kísérleti részben közöljük. Az alábbiakban a találmány részleteit példákkal szemléltetjük. 2 1. példa 5, 5a, 6, 6a (RS), 7, 8,9, 10a (RS) oktahidro-4-fenilmetil-4H-indolo[3,4-g, h] [l,4]-benzoxazin A lépés: 4-amino-l,2,2a,3,4(RS),5(RS)-hexahidro-lfenilmetil-benz[c,d]indol-5-ol 26 g 4-amino-l-benzoiT-l,2,2a,3,4(RS),5(RS)-hexahidro-benz[c,d]indol-5-olt lassan inert atmoszférában keverés közben 26 g lítiumhidrid és 13 g alumíniumklorid 800 cm3 dioxánnal képezett elegyéhez adunk, majd az elegyet 2 óráig visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük, 0-5 °C-ig lehűtjük, cseppenként 300 cm3 20 %-os vizes tetrahidrofuránt és 300 cm3 2 n nátriumhidrcxidot adunk hozzá, a keletkezett csapadékot elválasztjuk, metilénkloriddal mossuk, a szűrletet 1,5 liter metilénkloridban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és 20 g kívánt terméket nyerünk ki, amely 166 °C-on olvad, metilénkloridból történő átkristalyosítás után. B. lépés: 2-klór-N-(5-hidroxi-l-fenilmetil-,l,2,2a,3,4- (RS) 5(RS)-hexahidro-4-benz[c,d]indolil)-acetamid 26 g, az előző lépésben kapott terméket 800 cm3 kloroformban keverünk, majd 26 g nátriumhidroxid 200 cm3 vízzel képezett elegyét adjuk hozzá, majd cseppenként egy 14,8 cm3 klóracetilkloridot, majd másfél óra múlva vizet adunk hozzá, az elegyet kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd néhány cm3 étert adunk hozzá, elválasztjuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 29,5 g kívánt terméket kapunk, mely 211 cC-on olvad. C. lépés: 4,5,5a,6,6a(RS),7,9,10a(RS)-oktahidro-4- fenilmetil-8H-indolo[3,4-g,h] [l,4]-benzoxazin-8-on Keverés közben inert atmoszférában az előző lépésben kapott 356 mg termék 35 cm3 dimetoxietánnal képzett langyos oldatát lassan hozzáadjuk 27,5 mg nátriumhidrid és 2 cm3 dimetoxietán elegyéhez, majd egy óra múlva az egészet 50 cm3 vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, ily módon 260 mg kívánt terméket kapunk, amely 260 °C-on olvad. D. lépés: 5,5a,6,6a(RS),7,8,9,10a(RS)-oktahidro-4- fenilraetil-4H-indolo[3,4-g,h] [ 1,4]-benzoxazin 1 g lítium alumíniumhidridet inert atmoszférában 100 cm3 tetrahidrofuránban keverünk, majd fokozatosan az előző lépésben kapott 1 g terméket adjuk hozzá és az elegyet egy óráig visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük, jég és metanolfürdő elegyével lehűtjük, 50 cm3 20 %-os vizes tetrahidrofuránt adunk hozzá cseppenként, majd leszűijük. Tetrahidrofuránnal, majd metilénnel mossuk, a szűrletet dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott gyantát szilíciumdioxid oszlopon kromatografáíva tisztítjuk. (Eluálószer kloroform és metanol 95:5 arányú elegye.) Az Rf = 0,3 értékű frakciókat izoláljuk és 684 mg kívánt terméket kapunk, amely etiléterből történő átkristályosítás után 130°C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
