183349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolobenzoxazin-származékok és sóik előállítására
1 183 349 A találmány tárgya eljárás új indolobenzoxazin-származékok ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sóik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új indolobenzoxazin-származékokat (Iv) általános képlettel jellemezhetjük, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilvagy 7—12 szénatomos fenilalkilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, vagy ha 5,5a telítetlen a vegyület, klór- vagy brómatom is lehet, R’2 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, és a sazaggatott vonal az indolgyűrű 5 és 5a helyzete között további kötés jelenlétét jelképezi. A találmány szerint különösen olyan (I’) általános képletű indolobenzoxazin-származékokat állítunk elő, amelyek az I általános képletnek felelnek meg, és ahol R, R, és a szaggatott vonal jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, továbbá különösen előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben az 5 és 5a helyzet között az indolgyűrűn a szaggatott vonal további kötést jelent. Az (I’) és az (I) általános képletű vegyületekben az 1-5 szénatomos alkilcsoport jelenthet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy pentilcsoportot, ha az alkilcsoport szubsztituált, akkor a szubsztituens halogénatom, különösen klóratom vagy hidroxilcsoport lehet. A 7—12 szénatomos fenilalkilcsoport pl. benzil- vagy fenetilcsoportot jelenthet. Az ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sókra példaképpen megemlíthető a sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, salétromsavval, kénsawal, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsawal, benzoesawal, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsawal, dioxilsavval, aszparaginsawal, alkánszulfonsavakkal, pl. metán- és etánszulfonsawal, arilszulfonsavakkal, pl. benzolvagy paratoluolszulfonsawal, és arilkarbonsavakkal képzett sók. A szaggatott vonallal jelzett kötés a morfolingyűrűben azt jelenti, hogy a morfolinogyűrű és a ciklohexángyűrű közötti kötés transzkonfigurációjú. Természetesen a racém izomer, valamint a megfelelő optikailag aktív izomerek is a találmány tárgyát képezik. A találmány szerinti eljárás szerint kapott vegyületek közül különösen az olyan (I) általános képlettel jellemzett származékok, valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik említhetők meg, melyekre jellemző, hogy az I általános képletben R jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport. Utóbbiak közül különösen előnyösek azok a származékok, amelyeknél az (I) általános képletben Rj jelentése hidrogén- vagy brómatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, vagy ezek ásványi savakkal vagy szerves savakkal képezett addíciós sói és különösen előnyösek a példában leírt származékok. Az (T) általános képletű származékok és sóik előállítása a találmány szerint a következőképpen történik: a (II) képletű vegyületet, ahol R"2 jelentése hidrogénatom, előnyösen egy fémhidriddel redukáljuk, (III) képletű vegyületet kapunk, amelyben R''2 jelentése a fenti, a kapott terméket klóracetilkloriddal reágáltatjuk, ás így (IV) képletű vegyületet kapunk - amely képletben R”2 jelentése a fenti — a kapott vegyületet előnyösen erős bázissal ciklizálva (V) képletű vegyület keletkezik - ahol R”2 jelentése a fenti - melyet előnyösen egy fémhidriddel redukálva (I’A) képletű vegyületet kapunk — ahol R”2 jelentése a fenti —, amely megfelel az olyan I’ általános képletű vegyületnek, amelyben R’2 jelentése azonos R”2 jelentésével,R! jelentése hidrogénatom és R jelentése benzilcsoport és az 5 és 5a helyzet között egyszeres vegyértékkötés van jelen; az (I’A) képletű terméket kívánt esetben a) egy (VI) általános képletű halogeniddel - ahol Hal jelentése klór-, bróm vagy jódatom és R’”2 jelentése azonos R’2 jelentésével azzal a különbséggel, hogy hidrogénatomtól és halogénalkilcsoporttól eltérő - reagáltatjuk, és (I’b) általános képletű vegyületet kapunk - ahol R’”2 jelentése a fenti —, és a vegyület megfelel az olyan (T) általános képletű vegyületnek, ahol R’2 jelentése R’”2 jelentésével azonos, Rj jelentése hidrogénatom, R jelentése benzilcsoport és az 5 és 5a helyzet között egyszeres vegyértékkötés van, és amely (I’b) általános képletű vegyületet kívánt esetben, ha R’”2 jelentése hidroxialkilcsoport, halogénezőszerrel kezelünk, és (I”b) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R””2 jelentése 1 -5 szénatomos halogénalkilcsoport -, amely olyan (I’) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R’2 jelentése azonos R””2 jelentésével. Rj jelentése hidrogénatom, R jelentése benzilcsoport és az 5 és 5a helyzet között egyszeres vegyértékköt is van, vagy b) az (I’A) képletű vegyületet formilező szerrel kezeljük, majd redukáljuk, így (I’c) képletű vegyületet kapunk, amely olyan (I’) általános képletű terméknek felel meg, ahol R’2 jelentése metiocsoport, Rj jelentése hidrogénatom, R jelentése benzilcsoport és az 5 és 5a helyzet között egyszeres vegyértékkötés van, és a fenti eljárások bármelyikével kapott (I’A), (PB), (I”b) és (I’c) általános képletű termékeket kívánt esetben hidrogenilizáljuk, és így egy (I’d) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R’2 jelentése a fenti és amely megfelel az (IA), Ob). (I”b) és (I’c) termékekben a nitrogénatom szubsztituensének, és az (I’d) termék megfelel az olyan (T) általános képletű vegyületeknek, ahol R’2 jelentése a fenti, R és Rí jelentése hidrogénatom és az 5 és 5a helyzet között egyszeres vegyértékkötés van. Az (I’d) képletű terméket kívánt esetben i) izoláljuk, vagy ii) egy (VII) általános képletű halogeniddel reaáltatjuk - ahol Had jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R’ jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 7—12 szénatomos fenilalkilcsoport —, és (I”d) általános képletű terméket kapunk — ahol R’ és R’2 jelentése a fenti, de R’2 nem lehet hidrogénatom -, mely vegyület olyan (I’) általános képletű terméknek felel meg — ahol R’2 jelentése a fenti, R! jelentése hidrogénatom, R jelentése azoncs R’ jelentésével és az 5 és 5a helyzet között egyszeres vegyértékkötés van, vagy iii) egy (l’D) általános képletű vegyületet előnyösen egy hidridion megkötőszerrel dehidrogénezünk, és egy (I’e) általános képletű terméket kapunk - ahol R’2 jelentése a fenti-, és a termék olyan (T) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R’2 jelentése a fenti, R és R] jelentése hidrogénatom, az 5 és 5a helyzet között további kötés van, és amely (lg) általános képletű terméket kívánt esetben izolálunk, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
