183346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
1 183 346 2 A találmány tárgya eljárás új 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületek gyógyhatásúak. Alkalmazhatók például a prediabétesz, a gasztritisz, az obstipáció, a gasztro-intesztinális traktus fertőzéseinek, a meteorizmus, a kariesz, az atherosklerozis, a magas vérnyomás, különösen pedig a diabétesz, a hiperlipémia és az adipozitas kezelésére, valamint állatoknál a hús/zsír aránynak a hús mennyiségének növelésére. 3,4,5-Trihidroxi-piperidin-származékok ismerhetők meg a T/24612 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésből. A 2 656 602 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratból 2-hidroximetil-3,4,5- -trihidroxi-piperidinek váltak ismertté. Ezekkel szemben a találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezzük. Az (I) általános képletben X jelentése 1-7 szénatomos alkilén-vagy 2-6 szénatomos alkenilén-csoport, Y jelentése oxigén-vagy kénatom, R' és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, fenil-, amino-, hidroxil-, ciano- 14 szénatomos aminoalkil-, 14 szénatomos hidroxialkil-, 14 szénatomos alkanoilamino-, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-, formílcsoport, vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, (14 szénatomos alkoxi) - (1-4 szénatomos alkoxi)-, 1-5 szénatomos cianoalkil-, szukcinimidoxikarbonil- vagy morfolinokarbonilcsoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben X, Y, R1 és R2 jelentése a már megadott - az a-glukozidázok, különösen a diszacharidok potenciális inhibitorai. A találmány szerinti vegyületek tehát hatásosak a különböző anyagosé re folyamatok befolyásolásában és ezzel gazdagítják a gyógyszerek választékát. A találmány szerinti vegyületek a következők szerint állíthatók elő. A (II) képletű vegyületet valamilyen (III) általános képletű alkilezőszerrel — a képletben X és Y jelentése a már megadott és Rl és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, hidroxil-, ciano-, 14 szénatomos alkanoilamino-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-, formil-, vagy 1-4 szénatomos cianoalkil-csoport, és Z jelentése az alkilezőszereknél szokásos funkciós csoport, például valamilyen halogenid- vagy szulfonsavészter-csoport — reagál tatunk és kívánt esetben a) az R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R1 helyén 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó vegyületet savas körülmények között hidrolizáljuk, vagy b) az R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R1 helyén 14 szénatomos alkanoilamino-csoportot tartalmazó vegyületet savas körülmények között hidrolizáljuk vagy az R1 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet hidrogénezzük, vagy c) az R1 helyén adott esetben fenilcsoporttal helyettesített karbamoil-csoportot vagy morfolinokarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az (I) általános képletű vegyület N-hidroxi-szukcinimid-észterét (anilinnel vagy morfolinnal) kezeljük, vagy d) az R1 helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R1 helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrogénezzük, vagy e) az R1 helyén (1-4 szénatomos alkoxi) - (14 szénatomos alkoxi)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületét halogén-(l-4 szénatomos alkoxi) - (14 szénatomos alkil)-észterrel reagáltatjuk, vagy f) azR1 helyén szukcinimidoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet N-hidroxi-szukcinimiddel reagáltatjuk. Ha például 1-dezoxinojirimicint és 2-fenoxietil-bromidot reagáltatunk, a reakció az a) reakcióvázlat szerint megy végbe. A találmány szerint alkalmazott kiindulási anyagok nagyrészt ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. így például az 1-dezoxinojirimicin a 947 számú európai közrebocsátási iratból ismerhető meg, a 4-fenoxi-transzbutén - 2-il-bromid és ezzel analóg vegyületek pedig A. Lüttringhaus, G. v. Sääf és K. Hauschild, B. 71, 1677 (1938) irodalmi helyen leírt eljárása szerint állítható elő. A (II) képletű 1-dezoxinojirimicin-piperidin-származéknak valamilyen (III) általános képiem vegyülettel végbemenő reakcióját valamilyen poláros, protikus vagy aprotikus oldószerben, célszerűen valamilyen savmegkötőszer jelenlétében 0 °C hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Előnyösen dimetil-formamidban dolgozunk, kálium-karbonát jelenlétében. A találmány szerinti inhibitorok a következő esetekben alkalmazhatók gyógyszerekként: prediabétesz, gasztritisz, obstipáció, a gasztro-intesztinális traktus fertőzései, meteorizmus, kariesz, atheroszklerozis, magas vérnyomás és különösen adipozitas, diabétesz és hiperlipémia. A hatássprektum kiszélesítése céljából kombinálhatunk egymás hatását kiegészítő glükozidhidroláz-inhibitorokat, amelyek lehetnek a találmány szerinti inhibitorok egymás közötti kombinációi vagy a találmány szerinti inhibitoroknak ismert inhibitorokkal való kombinációi. így például célszerűen a találmány szerinti szacharáz-inhibitorokat már ismert amiláz-inhibitorokkal kombináljuk. Bizonyos esetekben előnyös lehet a találmány szerinti inhibitoroknak ismert orálisan adagolható antidiabetikumokkal ((3-citotrop szulfonil-karbamid-származékos. és/vagy a vércukorra ható biguanidin), valamint vérlipidcsökkentő hatóanyagokkal, mint klofibráttal, nikotinsavval vagy koleszterinaminnal való kombinációja. A találmány sz.rinti vegyületek hígítás nélkül, például por formájában vagy zselatinkapszulában, vagy pedig valamilyen hordozóanyaggal együtt alkalmazhatók » gyógyászatban. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak kisebb vagy nagyobb inhibitormennyiségeket, például 0,1 % és 99,5 % közötti mennyiséget, valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható, nem-toxikus, inert hordozó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
