183345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloheptindolol származékok előállítására
1 183 345 2 szűk, keverjük, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a kristályosítást megindítjuk, majd az elegyet 3 óra hosszat hűtjük. 1,41 g kristályos terméket kapunk. Olvadáspont 190 °C. B lépés R,S-transz-5-metilamino-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-6-ol hidrokloridja Közömbös atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 3,6 g alumínium-lítium-hidridet szuszpendálunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd 20 perc alatt 1,83 g fentiekben kapott karbamátnak 75 ml dioxánnal készült oldatát adagoljuk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, és 30 percen keresztül 50 ml 10 % vizet tartalmazó tetrahidrofuránt adunk hozzá. 50 ml vízzel meghígítjuk az elegyet, szűrjük, a szűrőt etilacetáttal öblítjük. A szűrlethez nátrium-kloridot adunk, dekantáljuk, etilacetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. 2 g nyers terméket kapunk. Sósavas só készítése A fentiekben kapott terméket 3 ml etanolban oldjuk. Ehhez 1,5 ml 5 n etanolos hidrogénklorid oldatot csepegtetünk. Az oldatot 1 óra hosszat hűtjük, majd elkülönítjük, etanollal mossuk, csökkentett nyomás alatt 70 °C hőmérsékleten szárítjuk, ilymódon 1,24 g kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont 224 °C (bomlás). Analízis: Ci3Hi6N20 • HC1 képletre (Ms = 252,7) számított: C=61,78% H=6,78% N=ll,08% Cl=14,03% talált: C=61,8 % H=6,7 % N=ll,l% Cl=13,9% 3. példa R,S-transz-5-(1 -metiletilj-am ino-3,4,5,6-tetrahidro-!H- ciklohept[c,d]indol-6-ol Közömbös atmoszférában keverés közben 10,5 g R,S-transz-5-amino-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]indol-6-ol-acetátot 105 ml metanol és 52,5 ml aceton elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük, 15 perc alatt 10,5 g nátrium-cianoborohidridet adagolunk hozzá, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 3 óra 30 perc hosszat keveijük. Ezután az elegyet leszűijük, etilacetáttal utánamossuk, a szűrletet szárazra pároljuk, nyomás alatt szilíciumdioxidos oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként benzol-etilacetát-trietilamin 7:2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ilymódon 6,32 g kristályos terméket kapunk. A kapott kristályos anyagot 6 ml forró etilacetátban újra feloldjuk, 1,5 óra hosszat lehűlni hagyjuk, majd a keletkező kristályokat elkülönítjük, szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson megszárítjuk. 4,03 g fehér színű kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont 100 °C. Analízis: C15H20N2O képletre (Ms = 244,338) számított: C=73,74% H=8,25% N=ll,46% talált: C=73,5% H=8,3% N=ll,4% 4 4. példa 5-R,S-transz-5-amino-l-metil-3,4,5,6-tetrahidro-lH- ciklohept[c,d]indol-6-ol-acetát A lépés l-metil-l,3,4,5-tetrahidro-6H-ciklohe]j)t[c,d\indol-6-on Közömbös atmoszférában 40—45 C hőmérsékleten 5 g 3,4-dihidro-lH-ciklohept[c,d]indol-6-ont, 50 ml benzol, 2,5 ml metiljodid, 25 ml nátriumhidroxid és 9,2 g tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfát elegyével elkeverünk. Az elegyet ezután vízzel meghígítjuk, dekantáljuk, etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumot n sósavoldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist szárazra pároljuk; a maradékot szilíciumdioxiddal kromatografáljuk. Az eluáláshoz kloroform és etilacetát 95:5 arányú eledét alkalmazzuk. 6,3 g nyers terméket kapunk, amit izopropanolból átkristályosítunk. 5,15 g tiszta terméket kapunk. Olvadáspont 70 °C. B lépés l-metil-3,4-dihidro-lH-ciklohept[c,d\indol-5,6-dion 5-oximja Közömbös atmoszférában 10,41 g előző lépésben kapott terméket 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 85 ml etilétert adunk; az elegyet —5 °C-ra lehűtjük, ezután 16,4 ml 3,5-n etanolos hidrogénkloridoldatot adunk hozzá; az elegyet ezután 5 percig keverjük. Ezt követően mintegy 30 percig 7 ml terc-butil-nitritet vezetünk az elegyhez, majd az elegyet további 30 percig keverés közben 0 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A szilárd és folyékony fázisokat elkülönítjük, etiléterrel mossuk, csökkentett nyomás alatt beszárítva, 10,5 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 190-200°C. C lépés 5-R,S-transz-5-amino-l-metil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]indol-6-ol-acetát 10,5 g előző lépésben kapott terméket 1 óra 45 perc alatt 210 ml metanolban 5,25 g 10 %-os palládiumos aktívszén katalizátor alkalmazásával hidrogénezünk. Az elegyet leszűijük, jégfürdőn lehűtjük, majd közömbös atmoszférában mintegy 10 perc alatt 5,25 g nátrium-borohidridet adunk az elegyhez; ezt 10 percig tovább keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 40 percig folytatjuk. A metanolt csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, a maradékhoz 30 ml vizet adunk, ezután etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumd.oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálós?erként etilacetát-metanol-ammónia 90:5:5 arányú elegyét alkalmazzuk. 9,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. A cetát-képzés Az előző lépésben kapott bázist 10 ml etanolban feloldjuk, az oldathoz némi feleslegben etilacetátos ecets&v-oldatot adunk, majd az elegyet 48 óra hosszat állni 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
