183345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloheptindolol származékok előállítására
1 183 345 2 hagyjuk; ezután a szilárd és folyékony fázisokat elkülönítjük, a szilárd fázist etanollal, etilacetáttal és etiléterrel mossik, majd szárítjuk. 4,12 g acetátot kapunk. Olvadáspont 140 °C. A kapott anyagot izopropanolból átkristályosítva olvadáspont 160 C. Analízis: Ci5 H20N2O3 képletre (Ms = 276,336) Eámított: C =65,19%. H=7,29% N=10,13% talált: C=65,2% H=7,4% N=10,2%. 5. példa Sajtolt tablettákat állíthatunk elő az alábbi összetétel szerint: — 5 —R,S-transz-amino-3,4,5,6-tetrahidro-1H-ciklohept[c,d]indol-6-ol-acetát 10 mg — vivőanyag egy tablettára ad 100 mg (vivőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát) 6. példa Sajtolt tablettákat állíthatunk elő az alábbiak szerint: — R .S -transz-5 -me tilamin-3,4,5,6 -te trahidro-1H-ciklohept[c,d]indol-6-ol-hidroklorid 15 mg — vivőanyag egy tablettára számítva ad 100 mg (vivőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát) Farmakológiai vizsgálatok Aj Vérnyomáscsökkentő hatás Az 1. példa szerinti vegyület magas vérnyomás elleni hatását 12—14 kg súlyú tacskó kutyákon vizsgáltuk. Az állatok vérnyomását olymódon növeltük meg, hogy a két vesét cellofánba burkoltuk Irvine módszere szerint (lásd Irvine H.: Science /1939/ 89, 273-274. oldalakat). A vizsgált vegyületet 1 mg/kg valamint 10 mg/kg dózisban orálisan adtuk be. Az artériás vérnyomást az állatok farkában mértük pneumatikus karmantyú és piezoelektromos nyomásmérő segítségével. A vérnyomást a kezelés előtt, majd 1, 3, 6 és 24 órával a kezelés után mértük. Az alábbi táblázat a mért vérnyomás-eltéréseket tünteti fel a kezdeti vérnyomáshoz viszonyítva. Táblázat Példa Dózis Az artériás nyomás százalékos eltérése számú mg/kg 1. nap termék 1 órával 3 órával 6 órával a beadást követően 24 órával 1. 1-16-17 -13-10 10-11-27 -10-32 B) Anti-hipertenzív hatás meghatározása Az anti-hipertenzív hatást Okamoto-fajtájú hím patkányokon vizsgáltuk. A 20 hetes 300—310 grammos súlyú állatok spontán hipertenziót mutattak. A terméket orálisan adtuk be 48 órával a nyaki verőérbe vezetett katéter segítségével. Az artériás nyomást a patkány farkán mértük, pneumatikus karmantyú és piezo-elektromos nyomásmérő segítségével.. A vérnyomást a kezelés előtt, majd 1, 4 és 24 órával a kezelést követően mértük. Az alábbi táblázatban a termék beadása nyomán fellépő vémyomáscsökkenést tüntettük fel százalékban a kezdeti vérnyomáshoz viszonyítva. Táblázat Példa Dózis Az artériás nyomás százalékos eltérése számú mg/kg 1 órával 4 órával 24 órával tennék a beadást követően 1. 1-24 -21 -12 C) Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata 300 g-os Wistar fajtájú hím patkányokon vizsgáltuk a hipotenzív hatást. Az állatokat nembutállal érzéstelenítettük (50 mg/kg dózist adtunk be intravénásán). A vizsgált vegyületet intravénásán adtuk be a nyaki vénán keresztül. A nyaki verőérben a nyomást a kezelés előtt, majd a kezelést követően mértük. Az alábbi táblázat a vizsgálati anyag beadása után fellépő vérnyomáscsökkenést adja meg százalékban a kezdeti vérnyomáshoz viszonyítva. Táblázat Példa Dózis Az artériás nyomás százalékos eltérése számú mg/kg 1 perccel 5 perccel 10 perccel 30 perccel termék a beadást követően 1. 0,1-3-15-28-34 0,01 0-7-16-16 2. 1-11-28-34-30 0,1-1-12-17-10 3. 10-34-31-26-29 1-15-18-18-21 4. 10-31-21-15 0 D) Akut toxicitás vizsgálata A találmány szerinti vegyületek letális dózis értékét (LD0) orális úton beadott kísérleti anyag segítségével egereken határoztuk meg. LDo-val jelöljük azt a maximális dózisértéket, amely 8 napon belül nem okoz mortalitást. A kapott eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze: Táblázat Példaszámú vegyület LD„ (mg/kg) 1 200 2 200 3 100 4 200 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű cikloheptindololszármazékok, továbbá e vegyületek ásványi vagy szerves 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
