183340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-jód-metil-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 340 2 A találmány tárgya új eljárás 3-alkanoiloxi-metil- és 3-karbamoiloxi-metil-helyettesített cefem-4-karbonsavészterek és ezek szulfoxidjainak aprotikus oldószerben, vízmentes körülmények között, valamely tri-( 1 -3 szénatomszámú)-alkil-szilíl-jodiddal végzett reakciójával, megfelelő 3-j ód-metil-cefem-4-karbonsav-származékok magas kitermeléssel történő előállítására. A 3-jód-metil-cefalosporinok az ismert 3-helyettesített-metil-cefalosporin antibiotikümok előállítására használt intermedierek. A 3-helyzetben jód-metil-csoporttal helyettesített cefalosporin vegyületeket korábban már leírták. Például, Eardley és munkatársai a 3 658 799 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban 3-jódmetilcefalosporinok előállítását írják le 3-bróm-metil- vagy 3-klór-metil-cefalosporinok alkálifém-jodidokkal végzett reakciójával. S. Karády és munkatársai: Tetrahedron Letters, 30, 2625-2628 (1974) 3-jód-metil-2-cefemvegyületek előállítását írják le 3-acet-oxi-metil- vagy 3- karbamoil-oxi-metil-2-cefem és hidrogén-jodid reakciójával apoláris oldószerben. A 4 042 585 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 3-jód-metilcefalosporinok előállítását ismerteti 3-exometilén-cefám vagy szulfoxidjának pozitív jódozószerrel és valamely 1-7 szénatomszámú alkohol vagy biciklikus amidinbázis alkálifémsójának reakciójával. A 3-jód-metil-cefalosporinok ismertek mint hasznos intermedierek a 3-helyettesített-metil-cefalosporinok előállítására, például ahogy ezt a 3 658 799 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Bár a 3-jód-metil-cefalosporinok előállítására előzőekben ismertetett eljárások eredményesen alkalmazhatók, mégis ezen jód-metil intermedierek magasabb kitermeléssel történő előállítására alkalmas eljárások ismerete a cefalosporin kémiájával foglalkozó szakemberek számára már régóta szükséges lenne. A jelen találmány a 3-jód-metil-cefalosporinok előállítási eljárására vonatkozik. Pontosabban a találmány a 3-jód-metil-helyettesített-cefalosporinok előállítására vonatkozik 3-acetoxi-metil- és 3-karbamoil-oxi-metilhelyettesített-cefalosporinok és trialkil-szilil-jodidok reakciójával. Ismert, hogy a trimetil-szilil-jodiddal a karbonsavak egyszerű alkil-észtereít dezalkilezik; M. A. Jung és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 99, 968 (1977), Ho és Oláh: Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 75 (1978). A jód és fenil-trimetil-szilán keverékét hatásosnak írják le hasonló észterek átészterezésére; Ho és Oláh: Synthesis, 417 (1977). Étereket és acetálokat, valamint alkil-észtereket klór-trimetil-szilánnal és nátrium-jodiddal előállított trimetil-szilil-jodiddal dezalkilezik; Morita és munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Comm., 874-875 (1978). Hasonló reagenst használtak dialkil- és difeníl-szulfoxidok redukálására; Oláh és munkatársai: Synthesis, 583 (1977) és Oláh és munkatársai: Synthesis, 61 (1979). Részletesebben, a jelen találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű 3-jód-metil-cefalosporinok előállítására oly módon, hogy egy aprotikus oldószerben, lényegében vízmentes körülmények között, 0°C és 35 °C közötti hőmérsékleten valamely (I) általános képletű 3-alkanoil-oxi-metil- vagy 3-karboamoil-oxi-metilcefalosporint valamely (III) általános képletű trialkilszilil-jodiddal reagáltatunk, ahol az előbbi képletekben R jelentése egy (IV) általános képletű csoport, melyben m és m’ jelentése 0 vagy 1 ; és, ha m jelentése 1, akkor m’ jelentése 1 ; vagy R jelentése tienil-metilcsoport, vagy R jelentése egy (XVIII) általános képletű a-oximinocsoport, melyben R’” jelentése (XIX) általános képletű csoport, melyben b jelentése tritilcsoporttal védett aminocsoport, Y jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; R0 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport, és Rí jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-, benzil-, vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, n jelentése 0 vagy 1; azzal a megkötéssel, hogy ha n = 1, akkor a szaggatott vonallal jelzett kettőskötés 3-helyzetben van, R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport vagy egy (XXI) általános képletű karbamoiloxicsoport, melyben R’2 és R”2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, és R3, R’3 és R”3 jelentése egymástól függetlenül 1—3 szénatomszámú alkilcsoport. A találmány szerinti eljárásban valamely (I) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű trialkilszilil-jodiddal aprotikus oldószerben reagáltatva (II) általános képletű 3-jód-metil-cefalosporint állítunk elő, mely képletekben a szaggatott vonallal jelzett kettős kötés vagy a 2- vagy a 3-helyzetben van; n jelentése 0 vagy 1 ; és ha n jelentés 1, akkor a kettős kötés 3-helyzetű; R jelentése 7-helyzetű acil-amino-csoportot képező karbonsav maradéka, és ez az ismert cefalosporin vegyületek bármelyik acilamino-csoportja lehet, mely a találmány szerinti eljárás körülményei között stabil. Az (I) általános képletben R2 jelentése formil-oxi-, 2-4 szénatomszámú alkanoil-oxi-, vagy egy (XXI) általános képletű karbamoil-oxi-csoport, melyben R2 ’ és R2 ” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. A (III) általános képletű trialkil-szilil-jodidban R3, R3’ és R3” jelentése egymástól függetlenül metil-, etil- vagy n-propil-csoport. A (II) általános képletű 3-jód-metil-cefalosporin vegyületek előállítását aprotikus oldószerben, vízmentes körülmények között, 0 °C és 35 °C közötti, előnyösen 20—25 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti eljárásban használt aprotikus oldószer például a klórozott szénhidrogén-oldószerek, mint a kloroform, metilén-klorid, 1,2-diklór-etán, 1,1,2- trikiór-etán, tetraklór-etán és hasonló klórozott szénhidrogének; szerves nitrilek, például az acetonitril és a propionitril; nitroalkánok, mint a nitro-metán és a nitroetán; szulfonok, például a szulfolán. A találmány szerinti eljárásban a cefalosporin kiindulási anyagra bármely szokásos oldószer alkalmazható, mely a szilil-jodiddal nem reagál. Az előbbiekben felsorolt oldószereket a cefalosporin kémiában szokásosan használják, és így a találmány szerinti eljárásban szintén alkalmazhatók. Az előbbi (I) általános képletben n = 0 vagy 1, mely azt jelenti, hogy a cefalosporin kiindulási anyag vagy szulfid, vagy szulfoxid forma. A kiindulási anyag szul-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
