183340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-jód-metil-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 340 2 foxidcsoportja (n = 1) redukálódik, így redukált szulfid formában (n = 0) (II) általános képletű 3-jód-meticefalosporint kapunk. Az (I) általános képletű cefalosporin kiindulási anyag dihidrotiazin gyűrűjének 2-, 3- és 4-helyzetek közötti, szaggatott vonallal jelölt kötései azt jelentik, hogy a kettős kötés 2- vagy 3-helyzetű. Ha kiindulási anyagként cefalosporin-szulfoxidot használunk (n = 1), akkor a cefem gyűrűrendszerben a kettős kötés 3,4-helyzetű. Ha a kiindulási anyag szulfid formában van (n = 0), akkor a kettős kötés vagy 2,3-helyzetű, vagy 3,4-helyzetű. Következésképpen, ha a találmány szerinti eljárásban (I) általános képletű 2-cefem-vegyü)etet használunk, akoor (II) általános képletű 3-jód-metil-2-cefem-vegyület képződik. Ha kiindulási anyagként a 3-cefem-vegyületet vagy szulfid, vagy szulfoxid formában használjuk, akkor a (II) általános képletű 3-jód-metíl-3-cefem vegyületet szulfid formában kapjuk. A trialkil-szilil-jodid vízzel szembeni nagy reaktivitására való tekintettel, a találmány szerinti eljárást lényegében vízmentes körülmények között folytatjuk le. Ezek szerint az oldószereket felhasználás előtt célszerű szárítani és a tríalkil-szilíl-jodidot a felhasználás előtt nedvességtől elzárva tartani. Az eljárásban végbemenő reakció sztöchiometriája szerint, 1 mól trialkil-szilil-jodid 1 mól (I) általános képletű cefalosporin vegyülettel reagál, így (II) általános képletű 3-jód-metil-cefalosporint kapunk. A trialkilszilil-jodid, annak jódozó funkciójától függetlenül, a cefalosporin-szulfoxidokat megfelelő szulfid formává redukálhatja. Következésképpen, ha az (I) általános képletű cefalosporin kiindulási anyag szulfoxid formában van, akkor a redukcióhoz további ekvivalens trialkilszilil-jodid szükséges. Továbbá, a cefalosporin vegyületek bizonyos észterei trialkil-szilil-jodiddal könnyen elhasadnak, és az eljárás vízmentes körülményei között, megfelelő trialkil-szilil-észterek képződnek. Következésképpen, az eljárásban 1 ekvivalens trialkil-szilil-jodid szükséges egy vagy több ilyen reaktív észter mindegyikére, ha a kiindulási anyagban jelen van, és ezen felül 1 ekvivalens a jódozási reakcióra, a 3-jód-metil-csoport kialakítására. Előnyösen, az eljárásban a legjobb kitermelés eléréséhez a trialkil-szilil-jodidot mólfeleslegben alkalmazzuk. Mint már említettük, a cefalosporin kémiában a molekulában levő karbonsavfunkció védelmére szokásosan használt biztonyos észterek a trialkil-szilil-jodiddal reagálnak és lehasadnak. Az ilyen reaktív észtercsoportok közé tartoznak az aril-metil- és a helyettesített aril-metilészter-csoportok. Bizonyos észtercsoportok azonban a szubsztituenstől függően stabilak. Például a fenilgyűrűben nitrocsoporttal helyettesített benzil-észter-csoportok, például a p-nitro-benzil-észter-csoport, az eljárás körülményei között lehasadásra stabilak. Elektronleadó csoporttal szubsztituált benzil-észterek azonban, az elektronleadó csoport erősségétől függően, lehasadhatnak. Például, a p-metoxi-benzil-észter-csoport az eljárás körülményei közötti könnyen lehasad, míg a p-metilbenzil-észter-csoport lehasadása lassúbb. A difenil-metilészter-csoport az eljárásban hasonlóan könnyen lehasad. Az ilyen észtercsoportok trialkil-szilil-jodiddal szembeni aktivitása tág határok között változik. Bizonyos reaktív észterek, mint a p-metoxi-benzil- és a difenil-metil-észter, sokkal gyorsabban hasadnak le, mint amilyen gyors a 3-helyzet jódozási sebessége. Más észterek, mint a metilhelyettesített benzil-észterek, például a 4-metil-benzil- és a 2,4-dimetil-benzil-észterek lehasadása lassúbb, bár ez a sebesség a 3-helyzet jódozási sebességével kompetitiv. Az eljárásban használt cefalosporin kiindulási anyag, a reakcióban a trialkil-szilil-jodiddal szembeni stabilitásra való tekintet nélkül, a 4 helyzetű karbonsavcsoport védelmére általánosan használt szokásos észtercsoporttal észterezhető. Ha az észtercsoportnak a 3-helyzetű R2 alkmoil-oxi- vagy karbamoil-oxi-csoporttal kompetitiv reakcióban le kell hasadnia, akkor az észtercsoport lehasadásával trialkil-szilil-jodiddal trialkil-szilíl-észter képződik. Az így képződött trialkil-szílil-észter azonos védőfunkciót lát el, mit a kiindulási anyag eredeti észtercsoportja. A (II) általános képletű 3-jód-metil-cefalosporirok a 3-helyettesített-metil-cefalosporinok, mint a 3- heterociklusos-tio-metil-szubsztituált cefalosporinok előállításának intermedíerjei. A 3-jód-metil termék trialkilszilil-észtereit, ha az eljárásban átészterezéssel képződnek, heterociklusos tiolokkal reagáltatjuk, így a 3-heterociklusos-tio-metil-helyettesített cefalosporin trialkil-szililészterei képződnek. A szilil-észtert ezután szabad sav formájú kívánt termékké hidrolizáljuk. Például, difenilmetil-7/3-(2-tienil-acetamido)-3-acetoxi-metil-3-cefem-4- karboxilátot metilén-kloridban 2 ekvivalens trimetilszilil-jodiddal 25 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, így az oldatban trimetil-sziIil-7|3-(2-tienil-acetamido)-3-jódr:tetil-3-cefem-4-karboxilátot, valamint difenil-metiljodid és trimetil-szilil-acetát melléktermékeket kapunk. Az oldathoz l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt, dimetil-formamidot és hidrogén-jodidot megkötő szert, például valamely alkilént vagy alkilén-oxidot, mint propilént vagy propilén-oxidot, adunk, és a 3-jód-metil-cefalosporin (eljárás terméke) nukleofil helyettesítési reakcióját tiollal szobahőmérsékleten hagyjuk végbemenni. A 7j3-(2-tionilacetamido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il - tíometil)-3-cefem-4-karbonsav terméket a trimetil-szilüészter-csoport hidrolízisét követően nyerjük ki. A találmány szerinti eljárásban (III) általános képletű trialkil-szilil-jodidot használunk, mely képletben R3, Rj’ és R3” jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomszámú alkilcsoport. A (III) általános képletű trialkil-szilii-jodidokra példa a trimetil-szilil-jodid, trietilszílil-jodid, tri-n-propil-szilil-jodid, metil-dietil-szililjodid, dimetil-etil-szilil-jodid, metil-etil-n-propil-szililjodid, és a hasonló 1-3 szénatomszámú alkil-jodidok. A találmány szerinti eljárásban használt trialkil-szililjodidok normál eljárásokkal állíthatók elő, melyek rendkívül reakcióképes anyagok. A vegyületek aktív hidrogént tartalmazó vegyületekkel szilil-származékok képződésével könnyen reagálnak. A találmány szerinti előnyös trialkil-szilil-jodid a trimetil-szilil-jodid. A nagyobb szénatomszámú alkil-szilil-jodidok, például a trietilszilil-jodid, a találmány szerinti eljárásban kevésbé reakcióképes, így a termék megfelelő kitermeléssel történő előállításhoz hosszab idő szükséges. A találmány szerinti eljárást előnyösen hidrogénjodidot megkötő szer jelenlétében folytatjuk le. Előnyös megkötő szerek például az alkilének, diének és az alkilén-oxidok, de legelőnyösebbek a kis molekulasúlyú alkilének, melyek hidrogén-jodiddal reagálva illékony alkil-jodidokat képeznek. A megkötő szer feladata az, hogy a reakcióban jelenlevő összes hidrogén-jodidot eltávolítsa, például mely a reakcióelegyben jelenlevő sekély mólfeleslegű trimetil-szilil-jodidból, vagy a rea-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
