183325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrocsoporttal szubsztituált új apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi benzoátok előállítására

1

183 325

2

hetünk, amikor is a hatóanyag sóját 0,72%-os vizes nátriumklorid-oldatban oldjuk, majd az oldat pH-értékét 5-re állítjuk be.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.

1. példa

(—)-9-Nitro-apovinkaminol-3’,4’, 5’-trimetoxi-benzoát

és (—)-l 1 -Nitro-apovinkaminol-3’,4’,5 ’-trimetoxibenzoát.

5 g (—)-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot

50 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten, keverés közben 20 ml jégecet és 10 ml tömény salétromsav (d = 1,52) elegyét adagoljuk. A reakcióelegyet 350 g jeges vízhez öntjük és pH-értékét 25%-os vizes ammóniumhídroxid-oldattal 9-re állítjuk be. A lúgos oldatot először 250 ml, majd kétszer 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A vegyületkeverék komponenseit kromatográfiásan (adszorbens: Kieselgel 60; futtatóelegy: benzol-aceton 10:2 arányú elegye) szétválasztjuk. Az adott körülmények között a 9-nitro-vegyület retenciós faktora nagyobb, mint a 11-nitro-vegyületé.

Kitermelés: 1,7 g 9-nitro- és 1,8 g 11-nitro-származék.

A (—)-9-nitro-apovinkaminol-3’,4’,5 ’-trimetoxibenzoát fizikai állandói:

Op.: 77-78 °C.

[a]D = —78,5° (c = 1, kloroform).

1 H—NMR (CDCI3): 5 3,8 (s, 6H, 2XCH30-);

3,91 (s,3H, IXCH3O-);

7,3 (d, 1H, Hi2);

7,96(d,lH,H11);

8.1 (d,lH,H10).

A (—)-l 1 -nitro-apovinkaminol-3 ’,4’,5 ’-trimetoxi-benzoát fizikai állandói:

Op.: 72-73 °C.

[ö1d = —134,3° (C = 1, kloroform).

1 H—NMR(CDC13): 5 3,8 (s, 6H, 2XCH30-);

3.9 (s,3H, IXCH3O-);

7,56 (d,lH, H9);

8.1 (d, 1H,H10);

8.9 (d, 1H, Hj 2);.

A példa kiindulási anyagát, a (—)-apovinkaminol- 3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot a következőképpen állítottuk elő:

3,10 g (10,1 mmól) (-)-apovinkaminolt 60 ml abszolút diklórmetánban oldunk, majd hozzáadunk 3,10 g vízmentes nátrium-karbonátot és 2,50 g (10,9 mmól)

3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órát keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, a szerves fázis elválasztása után a vizes részt még kétszer 20 ml diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk.

Kitermelés: 4,50 g (89,1%) (—)-apovinkaminol-3’,4’,5’ -trimetoxi-benzoát. összegképlet: C30H34N2 05 Mólsúly: 502,61.

I. R. színkép (film): rmax 1725 cm-1 (=C=0)

1620 cm”1 (=C=C=).

M. S. (m/e): 502(53), 432(100), 290(17), 261(41), 220(19), 216(23), 212(18), 195(35).

[a]pS= —22,0° (c = 0,7; diklór-metán).

2. példa

9-Nitro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoáthidroklorid és

11 -nitro-apovinkaminol-3 ’,4’,-5 ’-trimetoxi- benzoáthidroklorid.

Az 1. példa szerint előállított 9-nitro- vagy 11-nitroapovinkaminol-3’,4’,5 ’-trimetoxi-benzoátot metanolban oldjuk, majd az oldathoz 3—4 pH érték eléréséig sósavas metanolt adunk, majd a keletkezett sósavas sót dietiléter hozzáadásával kicsapjuk, szűrjük, mossuk és szárítjuk.

A 9-nitro-vegyület hidrokloridjának olvadáspontja: 144-150°C.

A 11-nitro-vegyület hidrokloridjának olvadáspontja: 141—144 °C.

3. példa

9-Nitro-apovinkaminol-3 ’,4 ’,5 ’-trimetoxibenzoát 2 g

Propilénglikol 50 g

Paraffinolaj 26 g

Polie tilénglikol 400 5 g

Sztearilalkohol 15 g

Glicerin-monosztearát 2 g

A hatóanyagot 50 °C-ot meg nem haladó hőmérsékletű vízfürdőn propilénglikolban oldjuk. A többi komponenst olvadásig melegítjük, majd állandó keverés közben 40—45 °C-ra hű tjük. Ezután az olvadékhoz keverés közben hozzáadagoljuk a hatóanyag oldatát és a kapott krémet kihűlésig keverjük.

4. példa

A 3. példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy hatóanyagként 11-nitro-apo\inkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot alkalmazunk.

5. példa

9-Nitro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát

1,0 g

Triamcinolon acetonid

0,1 g

Glicerin-monosztearát

3,0 g

Polietilénglikol 400

5,0g

Sztearilalkohol

13,0g

Paraffinolaj

24,9 g

Propilénglikol

53,0 g

A 3. példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy ezúttal két hatóanyagot oldunk a propilénglikolban.

6. példa

9-Nitro-apovinkaminol-3’,4’,5 ’-trimetoxi-benzoát

1%

Propilénglikol

30%

96%-os etanol

69%

A felsorolt anyagok felhasználásával tinktúra oldatot készítünk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4