183324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új apovinkaminol 3',4',5'-trimetoxi-benzoát és savaddíciós sói előállítására
1 183 324 2 kedő bőrelváltozások közül az egyik oldalt a hatóanyagot tartalmazó krémmel, a másik oldalt placebóval kezeltük. A többi érintett bőrfelületre a betegek egyéb külsőleges kezelést - többek között a referencia-anyagnak használt, a psoriasis kezelésére elterjedten alkalmazott, hatóanyagként flumethasone pivalátot és szalicilsavat tartalmazó kenőcsöt kaptak. A vizsgálatot a magasabb hatóanyag-tartalmú krémekkel kezdtük, majd a legkisebb hatóanyag-tartalmú még hatékony krémmel további betegeket kezeltünk. A krémet naponta 2—3-szor kentük a kérdéses bőrfelületre a tünetek megszűnéséig, illetve javulásáig (általában 1—6 hét). A hatást három tünet — gyulladás, beszűrődés, és hámlás — megfigyelése alapján értékeltük. Az egyes tünetek intenzitását 0—3 ponttal minősítettük és a tünetcsökkenés mértékéül kapott összpontszámot tekintettük irányadónak. Az eredményeket a matematikai statisztika módszerével értékeltük. A vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy a készítmények eredményesen alkalmazhatók psoriasis gyógyítására. A kezelés során egyetlen esetben sem tapasztaltunk káros mellékhatást. A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás az új apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát és savaddíciós sói előállítására, oly módon, hogy az apovinkaminolt vagy savaddíciós sóját 3,4,5-trimetoxibenzoesavval, vagy acilezésre képes származékával reagáltatjuk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány tárgya továbbá a fenti eljárás továbbfejlesztése foszfodiészteráz gátló hatású gyógyászati készítmények, elsősorban kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására, illetve kiújulásuk megelőzésére alkalmas készítmények előállítására, oly módon, hogy az apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot, vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját és adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyago(ka)t és gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítási módja szerint a reakciót szerves oldószer, célszerűen valamely klórozott szénhidrogén, vagy valamely alifás keton, vagy piridin, előnyösen met il énk lórid, kloroform vagy aceton jelenlétében végezzük. Amennyiben a reakciót trimetoxibenzoil-halogeniddel végezzük, a reakcióban felszabaduló halogénsavval ekvivalens mennyiségű, vagy ahhoz képest kis fölöslegben alkalmazott savmegkötő szert adunk a reakcióelegyhez. Savmegkötő szerként például alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot vagy szerves bázikus aminokat alkalmazhatunk. Ha a reakciót trimetoxi-benzoesawal végezzük, a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű savat, célszerűen sósavat vagy kénsavat, vagy karboxilcsoport-aktivátort és/vagy vízelvonó szert adunk. Karboxilcsoport aktivátorként például halogénezett fenolokat, célszerűen pentaklórfenolt, vízelvonó szerként például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet használhatunk. Az acilezést —20 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyből a terméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel nyerjük ki. A kapott terméket kívánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. Szervetlen savaddíciós sók közül a klórhídrát, szulfát és foszfátsó, szerves savaddíciós sók közül a hidrogén-tartarát, szukcinát, citrát, és aszkorbát sók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Sóképzésnél a savkomponenst etiléteres vagy acetonos oldat formájában adjuk a készítményhez. A sóképzést 3—6 pH értéken végezzük. Gyógyszerkészítmény előállítása esetén a hatóanyagot 0,1-8,0, előnyösen 0,2-2,0% mennyiségben alkalmazzuk. A készítmény adott esetben további gyógyhatású anyagot, így antibiotikumokat, citosztatikumokat, prosztaglandinokat, ditranolt, szalicilsavat, kátrányt, gyulladáscsökkentőket, immunszupressiv anyagokat, glukokortikoidot és parenterális adagolás esetén helyi érzéstelenítőt is tartalmazhat. Glukokortikoidként előnyösen triamcinolonacetonidot alkalmazunk. Előnyösen külsőleges, helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformát, pl. krémet, kenőcsöt, oldatot, zselét, aeroszolt, aeroszolos habot, tapaszt stb. készítünk. A hatóanyagot célszerűen bázis alakban alkalmazzuk, alkalmazhatjuk azonban azok sóit így pl. tartarát sókat is. A hatóanyagot előnyösen lemosható krémbe inkorporáljuk. Krém készítése esetén a hatóanyagot valamely alkohol-típusú oldószerben, előnyösen propilén- vagy dipropilénglikolban, vagy ezeknek kevés vízzel alkotott elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot jól kenhető, bőrrokon zsiradékfázishoz keverjük. A zsiradékfázis tartalmazhat cetil-, sztearil-, cetosztearilalkoholt, paraffinolajat, glicerin-monosztearátot, vagy hasonlót. A krém tartalmazhat továbbá emulgeátorokat, célszerűen polioxietilén-szorbitán-monooleátot vagy — monosztearátot, valamint tartósítószerként különböző benzoesav-származékokat, előnyösen p-hidroxi-benzoesav-metil-észtert. A kapott krém előnyösen 0,25—2,0% hatóanyagot, 45—50% glikolt, 23—27% paraffinolajat, 11-15% sztearil-alkoholt és a fennmaradó részben adott esetben egyéb segédanyago(ka)t tartalmaz. A hatóanyagot adott esetben vízzel le nem mosható kenőcs formájában is alkalmazhatjuk, amikor is a hatóanyagot közvetlenül a zsiradékfázisba inkorporáljuk. A hatóanyagból szolúciót is készíthetünk, mely oldószerként pl. 20—40% propilénglikolt vagy dipropilénglikolt, 40-55% 96%-os etanolt és a 100% eléréséhez szükséges %^ban desztillált vizet tartalmazhat. Aeroszolos kiszerelés esetén a hatóanyag propilénglikolos oldatához valamely zsiradékot, előnyösen izopropil-mirisztátot, és hajtógázként előnyösen freont adunk. Aeroszolos habot pl. úgy készíthetünk, hogy a hatóanyag alkoholos oldatát 0,5—1,5% cetosztearilalkohol, 1—3% benzilalkohol, 15—20% polioxietilén-szorbitánmonooleát- vagy -monosztearát, és 25—30% váz keverékéhez adjuk, majd hajtógázként pl. freont adunk hozzá. Parenterális adagoláshoz, célszerűen bőr alá, vagy • bőrbe történő adagolás céljára injekciós oldatot készíthetünk, amikor is a hatóanyag sóját 0,72%-os vizes nátriumklorid-oldatban oldjuk, majd az oldat pH-értékét 5-re állítjuk be. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
