183293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(ciklohexil)-4-aril-4-piperidin-karbonsav-származékok előállítására
1 183 293 2 27 rész (B)-(—)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-fenil-4-piperidin-karbonsav a-metil-fenü-metil-amin sóját (1:1) 60 rész koncentrált sósavnak 1000 rész vízzel készült oldatához adjuk, az elegyet keverjük és forraljuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd forraljuk. A terméket leszűrjük és triklór-metánban feloldjuk. A szerves oldatot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, a maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánnal keverjük; ily módon 18,4 rész (94%) (B)-(—)-3-metil -l-(4metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbonsavat kapunk. b) 100 rész (B)-(±)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)- 4-fenil-4-piperidin-karbonsavat 1600 rész 2-propanolban oldunk, az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és keverjük, majd az oldathoz 32,5 rész (+)-a-metil-fenil-metil-aminnak 400 rész 2-propanollal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet hagyjuk kikristályosodni. A terméket leszűrjük, és 6400, 5600, 4800, majd 3200 rész 2-propanollal 4-szer átkristályosítjuk. A terméket leszűrjük, majd 2400 rész 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott anyagot ismét leszűrjük; ily módon 22 rész terméket kapunk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot a fent kapott 22 rész kristályos termékhez adjuk. Ily módon 28 rész (21%) (B)-(+)-3-metil-l-(4-metil-fenilszulfonil)-4-fenil4-piperidin-karbonsav-a-metil-fenil-metilamint kapunk (1:1). 28 rész (B)-(+)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfoníl)-4-fenil-4-píperidin-karbonsav-a-metil-fenil-metil-amint (1:1), 60 rész koncentrált sósavat és 1000 rész vizet forralunk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőn lévő lepényt vízzel mossuk, majd forró vízzel elkeverjük. A kapott anyagot leszűrjük, triklór-metánban oldjuk; a szerves oldatot vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot forró 2,2’-oxi-bisz-propánban felvesszük. Ily módon 19,2 rész (93%) (B)-(+)-3-metil-l-(4-metíl-fenilszulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbonsavat kapunk. 15. példa 11 rész l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-[3-(trifluor-metil)fenil]-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert és 8 rész tetraetilammónium-bromidot 200 rész etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót higanykatód és ezüst/ezüstklorid referencia elektród alkalmazásával —2,15V-nál elektrolikusan detozilezzük. Az etanolos oldatot dekantáljuk, az oldószert bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist vízzel 3-szor mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 2,2’-oxi-bisz-propán oldatban sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 6,9 rész (85,2%) 4-[3-(trifluor-metil)-fenil]4-piperidin-karbonsavetil-észter-hidrokloridot kapunk. Fentiek szerint eljárva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő : 4-(2-metoxi-fenil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidroklorid; 4-(4-fluor-2-me til-fenil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észter maradékként; 4-(3-klór-2-me til-fenil)-4-piperidin-karbonsav-e til-észter maradékként; (B)-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metilészter-etán-tioát (1:1); (A)-3-metil4-fenil4-piperidin-karbonsav-fenil-metilészter maradékként; 4-(5-fluor-2-metil-fenil)-4-piperidin-karbonsav-etíl-észter-hidroklorid: olvadáspont: 198,8 °C; (B)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter-hidroklorid: olvadáspont: 220 °C; (A) -(±)4-(2-fluor-feniI)-3-metil4-piperidin-karbonsavfenil-metil-észter-etán-dioát (1:1), olvadáspont: 170 °C; (B) -(—)-3-metil4-fenil4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter-hidroklorid és (B)-(+)-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter-hidroklorid. 16. példa 14 rész 4-fenil-4-piperidin-karbonil-klorid-hidrokloridot és 130 rész metil-benzolt, valamint 6,9 rész 1-piperidin-propanolt elegyítünk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet keverés közben forraljuk; az elegyhez 6,9 rész 1-piperidin-propanolt csepegtetünk. A reakció befejeződése után a keverést egy éjszakán át folytatjuk. A szerves fázist dekantáljuk, a maradék olajat 2,2'-oxi-bísz-propán és etanol elegyével felforraljuk. A kapott csapadékot leszűrjük, szárítjuk; ily módon 14 rész 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-3-(l-piperidinil)propil-észter-dihidrokloridot kapunk. olvadáspont: 176,1 °C. A fentiek szerint eljárva és ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: ‘í-fenil4-piperidin-karbonsav-2-(dimetil-amino)-etil-észter-dihidroklorid, olvadáspont: 230 °C; 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-3-(dimetil-amino)-propilészter-dihidroklorid, olvadáspont: 150 °C; 4 -fenil-4-piperidin-karbonsav-2-( 1 -pirrolidinil)-etil-észter-dihidroklorid, olvadáspont: 185 °C és 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-2-(4-morfolinil)-etil-észteretán-dioát (1:1), olvadáspont: 210 °C. 17. példa 4.5 rész 4-oxo-l-(2-piridiníl)-ciklohexán-karbonitrilt, 5,2 rész 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert, 1 rész 4-metil-benzol-szulfonsavat és 225 rész metil-benzolt elegyítünk, az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő és vízszeparátor alkalmazásával keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. Ily módon 4,5 rész (45%) 2-[4-ciano-4- (2-piridinü)-l-ciklohexén-l-il]-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont 160 °C. Fentiek szerint eljárva és ekvivalens mennyiségű megfelelően szubsztituált ciklohexanont és piperidint reagálta tva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-l-ciklohexén-l-il]4-fenil4- pipei idin-karbonsav-etil-észter-maradékként ; l-(4-ciano4-fenil-l -ciklohexén-l-il]4-fenil-4-piperidinkarbonsav-etil-észter maradékként; l-[4-ciano-4-(4-metoxí-fenil)-l-ciklohexén-l-il]4-fenil- 4-piperidin-karbonsav-etil-észter maradékként; l-[4-(4-klór-fenil)-4-ciano-l-ciklohexén-l-il]-4-fenil-4- piperidin-karbonsav-etil-észter- maradékként és l-[l-(4-cíano-4-fenil-l -ciklohexén-l-il]4-fenil4-piperidinil-karbonilj-piperidin maradékként. Végtermék előállítása 18. példa 4.5 rész l-[4-ciano-4-(2-piridinil)-l-ciklohexén-il]4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert cs 80 rész etanolt elegyítünk, ehhez részletekben 0,4 rész nátrium-borohidridet adunk. A reakció befejeződése után a keverést egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
