183293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(ciklohexil)-4-aril-4-piperidin-karbonsav-származékok előállítására

1

183 293

2

sójává alakítjuk. A képződött sót leszűrjük, megszárítjuk; ily módon 6 rész (43,9%) 4-[3-(etoxi-karbonil)-fenil]-4-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 121 °C.

10. példa

11,3 rész l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-[3-(trifluormetil)-fenil]-4-piperidin-karbonitrilt, 5,6 rész káliumhidroxidot és 220 rész 1,2-etándiolt keverünk össze, majd az elegyet 48 óra hosszat visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és jeges vízhez öntjük. Az egészet sósavval megsavanyítjuk, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk; ily módon

11,8 rész (100%) l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-[3-(trifluormetil)-fenil]-4-piperidin-karbonsavat kapunk.

A fentiekben leírt hidrolízist alkalmazva és a megfelelő karbonitrilből kiindulva állíthatjuk elő az alábbi vegvületeket:

4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonsav;

4-(2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav maradékként;

4-(4-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonsav;

4-(3-klór-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperi din-karbonsav;

4-(5-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonsav; olvadáspont: 157 °C;

(B)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)- 4-piperidin-karbonsav; olvadáspont: 186 °C; és

(A)-(±)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karhonsav maradékként.

11. példa

21 rész 4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav és 270 rész benzol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és keveijük, miközben az elegyhez 36 rész tionil-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 4 óra hosszat keverjük és forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilbenzollal kétszer mossuk; ily módon 27 rész (100%) 4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonil-kloridot kapunk.

Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:

4-(2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidinkarbonil-klorid maradékként;

l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-[3-(trifluor-metil)-fenil]4- piperidin-karbonil-klorid maradékként ;

4-(4-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonil-klorid maradékként ;

4-(3-klór-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonil-klorid maradékként;

4-(5-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonil-klorid maradékként ;

(A) -3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-feml-4-piperidin-karbonil-klo rid ;

(B) -4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4- piperidin-karbonil-klorid maradékként ;

(A) -(±)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonil-klorid maradékként;

(B) -(—)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-fenil-3-piperidin-karbonil-klorid; és

(B)-(+)3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-fenil4-piperidin-kar bonil-klorid mar ad ékként.

12. példa

36,5 rész 4-(3-klór-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonil-kloridot, 240 rész etanolt visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk és keveijük. A forró reakcióelegyet aktív szénnel kezeljük. A szenet leszűrjük, az oldatot hagyjuk lehűlni, eközben az kikristályosodik. A kapott terméket szűrjük, szárítjuk. Ily módon 33 rész (89,1%) 4-(3-klór-2-metil-fenil)-1 -(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 134 °C.

A fentiek szerint eljárva és a megfelelő savkloridot valamely alkohollal észterezve az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonsav-etil-észter;

4-(2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidinkarbonsav-etil-észter;

l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]4-piperidin-karbonsav-etil-észter;

4-(4-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észter; olvadáspont: 151 °C;

4-(5-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonsav-etil-észter:olvadáspont: 94 °C;

(A) -3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter;

(B) -4-(2-fluor-fenil)-3-meti1-l-(4-metil-fenil-szulfonil)- 4-piperidin-karbonsav-(fenil-metil)-észter; olvadáspont:

110 °C;

(A) -(±)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav-(fenil-metil)-észter;

(B) -(+)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-fenil4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter;

(B)-(— )-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-fenil4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter; és

(B)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-fenil4-piperidinkarbonsav-fenil-metil-észter.

13. példa

17 rész 4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert, 7,5 rész fenolt és 135 rész hidrogén-bromid ecetsavas oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet vízhez öntjük, majd az egészet 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk. A vizes fázist hűtés közben nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 2,2’-oxi-bisz-propán oldatban sósavas sóvá alakítjuk. Ily módon 7 rész (55%) 4-(5-klór-2-metoxi-fenil)4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk.

14. példa

73 rész (B)-(±)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbonsavat 3200 rész 2-propanolban oldunk. Az oldatot keverés közben felforraljuk, majd 24 rész (— )-a-metil-fenil-metil-amin oldatához adjuk. Az oldatot hagyjuk kikristályosodni. A terméket leszűrjük, a kapott anyagot 3-szor 4800, 4000 és 3200 rész 2-propanolból átkristályosítjuk. Ily módon 27 rész (27%)

( B)-(—)-3-metil-l -(4-metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbonsav a-metil-fenil-metil-amin (1:1) sóját kapjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8