183293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(ciklohexil)-4-aril-4-piperidin-karbonsav-származékok előállítására
1 183 293 2 Ar1 Olvadás- vagy fonáspont (° C) Ar' Olvadás- vagy forráspont (° C) 2-piridinil Op.: 90,1 2-CH3,4-F-C6H3-2-och3-C, h4 Forráspont: 2-CH3,5C1-C6 H3 _ 170/0,03 Hgmm 2—F-C4H4-2-OCH3,5-Cl-C6 H3-3,4 (CH3)j -C„H3-2-CH3—C6H,-2-CH3,3-Cl-C6 H3-3-CFj ,4C1-C(, H3-4-Cj H, -Cc H4-3-CHj-CjH4 2,3-CIj -C6 Hj 2-Br-C6 H„ Op.: 147,2 3-CF3-CeH4 Az előbb leírtak szerint eljárva és kiindulási anyagként ekvivalens mennyiségű aril-acetonitrilt alkalmazva állíthatjuk elő a fenti (II) általános képletü vegyületeket. 5. példa 71 rész nátrium-cianidot, 99 rész etanolt és 85 rész vizet elegyítünk. Az elegyet keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyhez 134 20 rész 2-(klór-metíl)-4-fluor-l-metil-benzolnak 99 rész etanollal képezett oldatát csepegtetjük. A reakció befejeződése után a keverést és forralást 6 óra hosszat folytatjuk, majd ezután az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt ledesztilláljuk, a 25 maradékot 4-metil-2-pentánonnal és vízzel felvesszük. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 4-metil-2-pentánonnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot desztilláljuk; ily módon 98 30 rész 5-fluor-2-metil-fenil-acetonitrilt kapunk. Forráspont: 124—128 °C (10 Hgmm). 6. példa 8,5 rész N,N,N-trietil-fenil-metil-ammónium-kloridot 35 adunk 360 rész 50%-os nátriumhidroxid-oldathoz; az oldatot keverjük és forraljuk, miközben 72,7 rész N,N- bisz-(2-klór-etil)-4-metil-fenil-szulfonamidot és 45,5 rész 2,4-diklór-fenil-acetonitrilnek 90 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakció befejező- 40 dése után a keverést 3 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 216 rész metilbenzolt, majd 480 rész vizet adunk hozzá, és a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanolból 45 átkristályosítva 28 rész (29%) 4-(2,4-diklór-fenil)-l-(4- metil-fenil-szulfonil)-4-piperidinkarbonitrilt kapunk. Olvadáspont: 145 °C. Fentiek szerint eljárva, kiindulási anyagként ekvivalens mennyiségű megfelelő aril-acetonitrilt alkalmazva, 50 az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 4-(2-fluor-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperi dinkarbonitril maradékként; 4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4- piperidin-karbonitril; l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-4- piperidin-karbonitril; és 4-(2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonitril. 7. példa 29,6 rész N,N-bisz-(2-klór-etil)-4-metil-benzol-szulfonamid és 14,9 rész 4-fluor-2-metil-benzol-acetonitrilt 90 rész metil-benzolban oldunk, majd az oldatot 5,6 rész lítium-amidnak 270 rész metil-benzollal készült 90°C65 hőmérsékletű oldatához csepegtetjük. A reakció befejeződése után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 egy éjszakán át tovább forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízhez öntjük, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítva 27 rész (72,6%) 4-(4-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonitrilt kapunk. Fentiek szerint eljárva és kiindulási anyagként ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagot alkalmazva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 4-(3-klór-2-metil-fenil)-l -(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonitril; 4-(5-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonitril; olvadáspont: 168 °C; (B)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonitril; olvadáspont: 154 °C; és (A)(±)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l -(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonitril; olvadáspont: 135 °C. 8. példa 35,8 rész 4-(2-fluor-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonitrilt és 50 rész 75%-os kénsavoldattal 4 óra hosszat 150 °C hőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 19 rész etanolt csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával tovább forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd jégre öntjük. Az elegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk; ily módon 17,2 rész (68,4%) 4-(2-fluor-fenil)4-piperidinkarbonsav-etil-észtert kapunk. Fentiek szerint végezve a hidrolízist és a megfelelő karbonitril kiindulási vegyületet felhasználva, az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 4-(3-metil-fenil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidro klorid; és 4-(2,4-diklór-fenil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észterhidroklorid. 9. példa 16,32 rész l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-[3-(trifluorme- 55 til)-feniI]-4-piperidin-karbonitrilt részletekben 35 rész 75%-os kénsavoldathoz adagolunk, majd az elegyet 15 óra hosszat 155 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 100 rész metanolt csepegtetünk. A reakció befejeződése után visszafolyató hűtő alkalma- 60 zásával a forralást és keverést egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd jeges vízhez öntjük. Az elegyet ezután ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxibisz-propánnal és 2-propanollal oldjuk és sósavas 7
