183293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(ciklohexil)-4-aril-4-piperidin-karbonsav-származékok előállítására
1 183 293 2 II. táblázat (Id) általános képletű vegyületek Ar1 Ar2 R R‘ izomer alak bázis vagy só hatásos dózis értéke mg/kg-ban C,HS c6h5 1-piperidinil H HC1 2,5 4-F-C6H„ C6 H, nh2 H B bázis 0,63 4-F-C6 H4 C*Hä 1-moifolinü H bázis 0,16 4-F-C6 H4 3-CH3-CsH4 1-pirrolidinü H bázis 2,5 A kedvező antihisztamin hatást figyelembe véve a találmány szerinti vegyületeket különféle gyógyászati készítmények formájában állíthatjuk elő. A bázis vagy savaddíciós só formájában jelenlévő hatóanyag hatásos mennyiségét gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal elegyítjük. A készítmények alakjától függően számos segédanyag alkalmazható. A gyógyászati készítményeket célszerűen egy dózisos alakban orális, rektális vagy parenterális felhasználásra alkalmasan állítjuk elő. Az orális készítményekhez bármely gyógyászatilag alkalmas közeget használhatunk; például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat alkalmazunk a szuszpenziókhoz, szirupokhoz, elixírekhez és oldatokhoz. A porok, kapszulák, tabletták, drazsék készítéséhez szilárd segédanyagként például keményítő, cukor, kaolin, kötőanyagok, csúszást elősegítő anyagok, szétesést elősegítő anyagok használhatók. A beadás egyszerűségénél fogva a tabletták és kapszulák a legelőnyösebb orális készítmények, amikor is szilárd segédanyagokat használunk. Parenterális készítményeknél oldószerként steril víz vagy legalábbis nagy részben steril víz szerepel, ezenkívül az oldékonyságot elősegítő komponens is figyelembe jöhet. Az injekciós oldatok készítéséhez segédanyagként sóoldatot, glükóz oldatot vagy a kettő elegyét használhatjuk. Injekciós célokra szuszpenziókat is készíthetünk, ez esetben megfelelő folyékony segédanyagot és szuszpendáló szert kell használni. A vizes készítmények előállításához jobb vízoldékonyságuknál fogva a savaddíciós sók alkalmasabbak mint a bázikus vegyületek. A kiszerelt készítményeket a beadás megkönnyítésére célszerű egyes-dózis alakjában előállítani. Minden egyesdózis a kívánt terápiás hatás elérését biztosító hatóanyagot, továbbá a szükséges gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat tartalmazza. A dózisegységekre példaként említjük meg a tablettákat (ide értve a bevont tablettákat is), kapszulákat, drazsékat, portasakokat, injektálható oldatokat, szuszpenziókat, a kanalas készítményeket. Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik. Hacsak ellenkező értelmű útmutatás nem szerepel, a „rész” megjelölés alatt súlyrészt kell érteni. Közbenső termékek előállítása 1. példa 39,7 rész l-bróm4-fluor-2-metil-benzolt, 5,1 rész magnéziumot és 225 rész tetrahidro-furánt elegyítünk; az így készített Grignard-komplexhez keverés és forralás közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett részletekben 8,4 rész paraformaldehidet adunk. Ezt követően az elegyet további egy óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd tört jég és ecetsav elegyéhez öntjük. A kapott terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az. extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, így 14 rész (47,6%) 4-fluor-2-10 metil-fenü-metanolt kapunk. Forráspont: 110°C (vízsugárszivattyút alkalmazva). Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 4-klór-3-(trifluor-metil)-benzol-metanolt. Forráspont: 90 °C 15 (0,4 Hgmm). 2. példa 14 rész 4-fluor-2-metil-fenil-metanolt 0,9 rész N,N- dimetil-formamid és 45 rész metil-benzol elegyéhez jeges 20 vízzel való hűtés közben 14,3 rész tionil-kloridot csepegtetünk. Ezt követően 13,5 rész metil-benzolt adunk az elegyhez, majd a keverést szobahőmérsékleten egy óra hosszat folyatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, maradékként 17 rész (100%) 1 -(klór-metil)-4-fluor-2-metil- 25 benzolt kapunk. Fentiek szerint előállíthatjuk az 1 -klór4-(klórmetil)- 2-(trifluor-metü)-benzolt. Forráspont: 100 °C (10 Hgmm). 30 3. példa 16 rész l-(klór-metil)4-fluor-2-metil-benzolt 7,8 rész kálium-cianidnak kis mennyiségű vízzel készült oldatát, 0,1 rész kálium-jodidot és 240 rész 2-propanont elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 35 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük; a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, a terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük; 13 rész (87,2%) 4-fluor-2-metil-fenü-acetonitrilt kapunk. 40 A fentiekhez hasonlóan állíthatjuk elő a 4-klór-2-(trifluor-metil)-feni]-acetonitrilt; forráspont: 83 °C (0,2 Hgmm). 4. példa 45 221 rész 4-fluor-fenil-acetonitrilt, 700 rész 30%-os nátrium-metilátot és 900 rész dimetil-benzolt 5 percig keverünk. Az elegyhez 309 rész 2-propánsav-metil-észtert csepegtetünk; (az exoterm reakció következtében a hőmérséklet 65 °C-ra emelkedik). A reakció befejező- 50 dése után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjszakán át forraljuk. Metanolt desztillálunk le mindaddig, amíg a belső hőmérséklet a 110°C-t el nem éri. Lehűtés után 1000 rész 6n sósavoldatot csepegtetünk az elegyhez, majd visszafolyató hűtő alkalma- 55 zásával 5 percig forraljuk. Lehűtve a fázisok szétválnak; a szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 500 rész ecetsav, 500 rész sósavoldattal felvesszük, majd 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keveijük és közben forraljuk. Lehűtés után a ter- 60 méket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, híg nátrium-hidroxid oldattal, majd ismét vízzel semlegesre mossuk, vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítva 134,5 súlyrész 2-(4-fluor-fenil)-4-oxociklohexán-karbonitrilt kapunk; 65 olvadáspont: 91,8 °C. 6
