183293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(ciklohexil)-4-aril-4-piperidin-karbonsav-származékok előállítására
1 183 293 2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánból átkristályosítva 3,3 rész (37%) (Bc-Bp)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3-metil-4- piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 133,3 °C. 2 rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, ebből az oldatból 1 részt kiveszünk, ehhez 4,4 rész l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 5 rész (A)-3-metiI-4- fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert és 160 rész etanolt adunk. Az elegyet atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten 2. rész, 10% palládiumot tartalmazó katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 2,6 rész (28%) (Bc-Ap)-l-[4-ciano-4-(4- fluor-fenil)-ciklohexil]-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 125,9 °C. 23. példa 2 rész tiofént és 40 rész etanolt elegyítünk. Az oldatból 1 részt kivéve ehhez 4,4 rész l-(4-fluor-fenil)-4- oxociklohexán-karbonitrilt, 4 rész 4-fenil-4-piperidinkarboxamidot és 120 rész metanolt adunk. Az egészet atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten 2 rész, 10% palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Triklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyével eluálva az (A) izomerhez jutunk. A kapott anyagot 2,2’-oxibisz-propánból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, etanolból átkristályosítva 0,5 rész (6%) (A)-l[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-fenil-4-piperidinkarbonsavat kapunk. Olvadáspont: 171,4 °C. Triklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva a (B) izomerhez jutunk, amit 2,2’-oxi-bisz-propánból kristályosítunk át. A kapott terméket leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1 rész (12%) (B)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-fenil-4-piperidin-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 243,1 °C. 24 24. példa 4,3 rész l-(4-fluor-fenil)4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 5,3 rész 4-(4-klór-fenil)-N,N-dimetil-4-piperidin-karbonsavamidot és 200 rész metanolt elegyítünk és ezt atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten 2 rész, 5% platinát tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat felfogjuk, az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéből kristályosítjuk át. A terméket leszűrjük, (az anyalúgot félretesszük) szárítjuk; ily módon 2 rész (A + B)-4-(4-klór-fenil)-l-[4-ciano-4-(4-fluór-fenil)-ciklohexil]-A%V-dimetil-4-piperidin-karbonsavamidot kapunk. Olvadáspont: 184,4 °C. Az anyalúgból még egy frakciót kristályosíthatunk ki; ily módon 1,5 rész (A)-4-(4-klór-fenil)-l-[4-ciano-4-(4- f 1 u o r - f e n i 1 )-ciklohexil ]-;V,j'V-dirnetil-4-piperi din-karbonsava mi dot kapunk. Olvadáspont: 212,2 °C. 25. példa 2 rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, ebből az oldatból 1 részt kivéve az oldószerhez 1,2 rész l-(4-fluorfenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 2 rész (A)-3-metil-4- (4-metoxi-fenil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észter-e tántioátot (1:1), továbbá 2 rész nátrium-acetátot és 120 rész etanolt adunk. Az egészet atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész, 10% palládiumot tartalmazó aktívszén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort Hyflo segítségével leszűrjük, ecetsavval mossuk, a szűrletet bepároljuk. A maradékból a szabad bázist szokásos módon ammónium-hidroxiddal felszabadítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktamot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként triklór-metán és etanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. A maradékot etanol- és 2-propanol-oldatban sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 0,6 rész (21,6%) (Bc-Ap)-1 -[4-ciano-4-(4-fluor-fenil )-cikl ohexil ]- 4 - (4 - me t oxi-fenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-etilészter-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 240,9 °C. 2 rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, az oldatból egy részt kivéve ehhez 13 rész l-(4-fluor-fenil)-4-oxociklohexán-karbonitrilt, 18,4 rész (A)-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észtert és 200 rész 2-propanolt adunk. Az elegyet atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten 2 rész, 5% platinát tartalmazó aktív szénnel hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az első frakciót felfogjuk, az eluálószert lepároljuk. A maradékból az Ac-Ap frakciót HPLC segítségével elkülönítjük, eluálószerként hexán, triklór-metán és metanol 100:100:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciót összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk; ily módon 1,5 rész (5%’) (Ac-Ap)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-(fenil-metil)-észtert kapunk. 2 rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, ebből az oldatból 1 részt kiveszünk és ehhez 3,5 rész 1-(4-fluor-fenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 6 rész (B)-4-(2-fluorfenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-(fenil-metil)-észterhidrokloridot, 4 rész kálium-acetátot és 160 rész 2-propanolt adunk. Az elegyet atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten, 2 rész, 5% platinát tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot triklór-metánnal felvesszük. A szerves oldatot vízzel mossuk, a szervetlen anyagot eltávolítjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. A (Bc-Bp) frakciókat HPLC segítségével frakcionáljuk, eluálószerként triklór-metán, hexán és metanol 100:100:1,5 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciót összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. A maradékot 2-propanolos oldatban sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 4,4 rész (Bc-Bp)-l-[4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
