183293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(ciklohexil)-4-aril-4-piperidin-karbonsav-származékok előállítására

1

183 293

2

ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-(fenil-metil)-észter-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 239,4 °C.

2 rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, az oldatból 1 részt kiveszünk, ehhez 13 rész l-(4-fluor-fenil)4-oxociklohexán-karbonitrilt, 18,4 rész (A)-3-metil-4-fenil-4- piperidin-karbonsav-fenil-metil-észtert és 160 rész 2-propanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson, 50 °C hőmérsékleten, 2 rész, 5% platinát tartalmazó aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűqük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta (Bc-Ap)-frakciót összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanolos oldatban sósavas sóvá alakítjuk. A kapott sót leszűijük, megszárítva 8,4 rész (Bc-Ap)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metilészter-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont:

223,6 °C.

2 rész tiofént és 40 rész etanolt elegyítünk, ebből az oldatból 1 részt kiveszünk és ehhez 6,6 rész l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 10,5 rész (B)-3-metil- 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter-hidrokloridot, 6 rész kálium-acetátot és 200 rész 2-propanolt adunk. Az elegyet atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten 4 rész, 5% platinát tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és ecetsawal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük. Az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk. A maradékból az Ac-Bp-frakciókat HPLC segítségével elkülönítjük; eluálószerként hexán, triklór-metán és metanol 100:100:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük. Az eluálószert bepárolva 0,8 rész (5%) (Ac-Bp)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil] -3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észtert kapunk.

Fentiekhez hasonlóan állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:

(Bc-Bp)-l-[4-ciano4-(4-fluor-feniI)-cíklohexil]-3-metil- 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter, olvadáspont: 131 °C;

(Ac-Bp)-l -[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-(2-flu or-fenil)-3-metil4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter;

(Bc-Ap)(±)-l-[4-ciano4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4- (2-fluor-fenil)-3-metil-4-piperidin-kar bonsav-fenil-metilészter-monohidroklorid, olvadáspont: 213,1 °C;

(Ac-ApX±)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-(2-fluor-fenil)-3-metil4-piperidin-karbonsav-fenil-metilészter;

(Bc-Bp)(±)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3- metil-4-fenil4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter és

(Bc-Bp)(—)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3- metil4-fenil4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter.

26. példa

10,9 rész l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-l-ciklohexil]4- fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észter, 11,2 rész káliumhidroxid, 50 rész víz és 96 rész 2-propanol elegyét keverjük, majd 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet Hyflo segítségével forrón szűrjük, a szűrletet 300 rész vízhez öntjük. Az egészet ecetsav segítségével 6—7 pH-ra semlegesítjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel 3-szor mossuk, majd etanol és 2-propanol oldatában sósavas sóvá alakítjuk. A keletkező sót leszűrjük, majd 1,4 rész kálium-hidroxidnak 150 rész vízzel készült oldatában szuszpendáljuk. A szabad bázist négyszer 70 rész l,l’-oxi-bisz-etánnal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és forgólepárlóban az l,l’-oxi-bisz-etánnyomokat eltávolítjuk. A tiszta vizes fázist 10%-os ecetsav segítségével pH 6-ra savanyítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, egy éjszakán át 105 °C hőmérsékleten szárítjuk; ily módon 5,4 rész (66,491) l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-fenil-4-piperidin-karbonsavat kapunk. Olvadáspont:

281,1 °C.

Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a táblázatban foglalt vegyületeket:

V. táblázat

(lg) általános képletü vegyülitek

Ar1

Ar2

R’

Bázis/só

alak

Olvadáspont

(°C)

4-F-C,H„

c6h5

H

HC1- 300

4-F-C.H,

3-C1-Q Fb

H

HC1.H.0

284,7

4-F-C6H<

4-F-C6H„

H

HCl 1/2H.0

+ 281,2

2-CH3-C6H4

C6Hs

H

HC1-300

4-F-C.H,

2-CH30~C6H,

H

1K1.H.O

241,8

4-F-C6H4

3-CHj 0-C6 H4

H

HCl.HjO

281,8

4-F-C.H,

2-F-CJh

H

HCI

27. példa

(B)-l,2 rész l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észtert 80 rész 2-propanolban oldunk, az oldatot atmoszféranyomáson és szobahőmérsékleten 1 rész, 105' palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után az oldathoz kálium-hidroxidot adunk mindaddig, amíg a csapadék oldatba nem megy. A katalizátort leszűrjük, a 2-propanolt lepároljuk. A vizes fázist 2,2'-oxi-bisz-pTopánnal mossuk és 10%-os ecetsav-oldattal semlegesítjük. A kicsapódó vegyületet leszűrjük és 2-propanolos oldatban sósavas sóvá alakítjuk. A nyers sót etanolból átkristályosítva 0,8 rész (73%) (Bc-Bp)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)ciklohexil]-3-metil4-fenil-4-piperidin-karbonsav-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont: > 300 °C.

0,8 rész (Ac-Bp)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil] -3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észtert és 90 rész tetrehidro-furánt atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten, 1 rész, 10% palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolban és 2,2’-oxibisz-propánban sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 0,5 rész (68%) (Ac-Bp)-l -[4-ciano- 4-(4-fluor-fenil-ciklohexil]-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont:

209,2 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

13