183293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(ciklohexil)-4-aril-4-piperidin-karbonsav-származékok előállítására
1 183 293 2 III. táblázat folytatása Ar! Aj2 R Bázis/ só Olvadáspont (°C) 4-F-C6 H4 3-(C, H500Q-C, H4 CäH, bázis 129,5 4-F-C6H4 c6h5 2-(4-moifolinü)-etil bázis 127,1 4-F-C6 H4 2,4-0, -Ce H3 C,HS HC1 274,6 4-F-C6 H4 2-CH30-C6 H4 c3h3 bázis 142,3 4 F-C6H4 3-CF3-C6H4 c3h3 HC1 252,4 4 F-C6H4 3-CHj 0-C6H4 c3h5 bázis 152,6 4 F C6H4 2-CH,-C6 H4 C2Hs (COOH)j 205,6 4 F-C6H4 3-CFj -4-O-Cj H3 c3h3 bázis 146,2 4-F-C6 H„ c6hs n-C,H, HC1 259.4 4-F-C6H„ 2-CH3-4—F-C, H3 c2Hs bázis 145,4 4-F—C6H4 2-CH3 -3—Q—C6 H3 c3h5 bázis 143,1 4-F-C, H4 2-CH3 —5-F-C6Hj c3h5 HC1 254,9 4 F-C6 H4 2-CH3—5-Cl-C6 H3 C, Hs bázis 136,-IV. táblázat (If) általános képletű vegyültetek Ar1 Ar2 P Bázisf Só Olvadáspont (° C) 4-F-C,H4 4-F-Ce H4 C6 Hs 4-morfolinil 3-CH3-C6H4 !-pirro'idinil bázis bázis 180,1 179,4 20. példa 11,7 rész l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-l-cíklohexén-lil]-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert 1 rész 30%-os nátrium-metilát oldatot és 320 rész metanolt elegyítünk. 30 Az elegyhez 1 rész nátrium-borohidridet adunk részletekben. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten, egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük. A terméket triklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd be- 35 töményítjük. A maradékot etanolból át kristályosít va 5,9 rész (B)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-l-ciklohexil]4-fenil- 4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 145,8 °C. 2 rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, az oldatból 40 2 részt kiveszünk, ehhez 27 rész l-(4-fluor-fenil)-4-oxociklohexán-karbonitrilt, 34 rész 4-fenil4-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, 15 rész nátrium-acetátot és 400 rész etanolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszféranyomáson 5 rész 10% palládiumot 45 tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort Hyflo-r, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékból a szabad bázist hagyományos módon ammóniumhidroxiddal felszabadítjuk és diklór-metánna) extra- 50 háljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékból 9,6 rész szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként triklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. 55 A maradékot 2-propanol-oldatban sósavas sóvá alakítjuk. Egy tiszta frakciót leszűrünk, a szűrletet aktív szénnel kezeljük. Az utóbbit szűréssel elkülönítjük, a szűrletet bepároljuk; ily módon 4,8 rész (A)-l-[4-ciano-4-(4-fluorfenil)-ciklohexil]-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észter- 60 monohidroklorid-monohidrátot kapunk. Olvadáspont: 210,7 °C. 21. példa 2 rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, ebből az oldatból 1 részt kiveszünk, ehhez 5,3 rész l-(5-klór-2- 65 metoxi-fenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 5,4 rész 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, 3 rész nátriumacetátot és 200 rész etanolt adunk. Az egészet atmoszféranyomáson 50 °C hőmérsékleten, 2 rész 10% platinát tartalmazó aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, ecetsav és etanol elegyével mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. Az egészet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányű elegyét alkalmazzuk. Az (A-izomer) az első frakcióban található, ezt fölfogjuk, az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2,2,-ox-bisz-propánból átkristályosítva 0,8 rész (8%) (A)-l-|4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-4-ciano-ciklohexil]-4-fenil-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 165,5 °C. A (B-izomer) a második frakcióban található, ezt összegyűjtjük, az eluálószert elpárologtatjuk, a maradékot 2,2'-ox-bisz-propánból átkristályosítva 1,2 rész (12%) (B)-l-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-4-ciano-ciklohexil] -4 fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 131,8 °C. 22. példa 2 rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, ebből az oldatból 2 részt kiveszünk és ehhez 4,4 rész l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 5 rész (B)-3-metil-4- fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert, 3 rész nátriumacetátot és 160 rész etanolt adunk. Az elegyet atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten 2 rész 10% palládiumot tartalmazó aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele útin a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatogra*áljuk; eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 11
