183287. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás N-norretikulin intermedierjeinek előállítására
1 183 287 2 (X=H) = 55%] diklórmetán (250 ml) és jégecet (25 ml) elegyében oldjuk, majd állandó kevertetés közben —35 — —45°-on 2N Br2/CH2CI2 oldatot (14 ml, 28 mmól) csepegtetünk hozzá. Az adagolás sebessége az oldat elszíntelenedését (a bróm fogyását) követi. A reakció VRK segítségével követhető (KG—DC lapon 5 perc NH3-s telítés után benzol-metanol 12:1 futtatószerben ismételt futtatással) Rf V (X=H) > Rf VI (X=H) > Rf VI (X=Br). A reakció teljes végbemenetele után a reakcióelegyet külső hűtés mellett cc NH4OH-dal semlegesítjük, a vizes részt a szerves fázistól elválasztjuk, majd a vizes fázist további diklórmetánnal (3X150 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített NH4C1 oldattal (100 ml) mossuk, MgS04-on szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. A színtelen kristályokat szűrjük, metanollal mossuk, szárítjuk. A termék [5,19 g 78% a kiindulási keverék VI (X=H) tartalmára számolva] 2-bróm-5-hidroxi4- metoxifenil-acetonitril (VI X=Br) op. 181 —182°. IR (KBr): 2260 (C=N, 3300 (OH), 1605 cm" 1 (aromás) NMR (CDCI3 4- DMSO-d6): 5 3,68 (2H,s, CH2), 3,85 (3H,s, OCH3) 6.90 (1H, s, C6 -H) 6,99 (111,s, C3 -H); 9,12 (1H, s, OH). Az anyalúgból az oldószert lepároljuk, s a maradékot vákuumdesztillációnak vetjük alá. Gyűjtjük a 130—145° közt távozó párlatot (0,2—0,3 Hgmm). A desztillátum súlya: 3,3 g (a kiindulási elegy V (X=H) tartamára számítva 90%). Összetétele: GC alapján V (X=H) > 95%. 9. példa Izomer nitril-keverék elválasztása szelektív klórozással A 8. példában leírtak szerint jártunk el, halogénezőszerként elemi klórt alkalmazva. Kitermelés: 4,1 —4,35 g (76—80%) 2-klór-5-hidroxi4- metoxifenil-acetonitril. Op.: 180—181°. IR (KBr): 3374 (OH), 2260 (C=N), 1621 és 1583 cm" 1 (aromás) NMR (CDCI3 + DMSO-d6): 5 3,77 (2H,s,CH2), 3,90 (3H,s,OCH3) 6,92 (1H, s, C„-H), 7,04 flH,s. C3-H), 9,07 (lH,s, OH) Az anyalúgból az oldószert lepároljuk, s a maradékot vákuumdesztillációnak vetjük alá. Gyűjtjük a 130—145° közt távozó párlatot (0,2-0,3 Hgmm). A desztillátum súlya: 3,12 g (az elegy V (X=H) tartalmára számítva 85%). Összetétele: V (X=H): 76%, V (X=C1): 22% VI (X=H): 2%. 10. példa Izomer nitril-keverék elválasztása szulfurilkloriddal történő klórozással A nitril izomerek keverékét [8,15 g; 50 mmol; izomerösszetétel GC alapján V (X=H) = 45%; VI (X=H) = 55%] diklórmetánban (120 ml) oldjuk, majd állandó keverés közben 15—20°-on IN S02 Cl2/CH2 Cl2 oldatot (33 ml; 33 mmol) csepegtetünk hozzá kb. 40 perc alatt. A reakció VRK segítségével követhető (ld. 8. példa Rt V (X=H) > Rf VI (X=H)>Rf V (X=C1) > Rf VI (X=C1). 1 órás keverés után a reakcióelegyet a 8. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A metanolos oldatból nyert 2-klór-5-hidroxi-4-metoxitenil-acetonitril (3,6—4-,0 g; 66—74%) minden tekintetben azonos a 9. példában kapott anyaggal. Az anyalúgból vákuumdesztillációval nyert desztillátum súlya: 3,35 g (a kiindulási izomer-elegy V (X=H) tartalmára számítva 92%). Összetétele: V (X=H): 84%, VI (X=H): 10%, V (X=C1): 5%, VI (X=C1): 1%. 11. példa J-Hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X~H) előállítása A 7. példában frakcionált desztillációval nyert 3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilt [16,8 g, 0,103 mól; izomerösszetétel GC alapján VI (X=H) = 977c V (X=H) = 3%] 2N NaOH-ban (200 ml), melegítve oldjuk és 48 órán át 50°-on állni hagyjuk. Az oldatot ezután forrásig melegítjük, szűrjük, majd melegen 5N HCl-val (~80 ml) pH — 2-re savanyítjuk. Az oldatból kiválik a 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (13,6 g, 75%) op: 128— 129° (vízből) [irodalmi op: 131—131,5° Bér. 74, 1789 (1941)]. 12. példa 2-Bróm-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X=Br) előállítása A 11. példában leírtak szerint jártunk el 2-bróm-5- hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilből kiindulva. Kitermelés: 91% 2-bróm-5-hidroxi4-metoxi-fenilecetsav, op: 155—156° (vízből). IR (KBr): 1705 cm"1 (C = O). NMR (CDC13 + DMSO-d6): 3,62 (2H, s, CH2), 3,85 (3H, s, OCH3) 6,90 (1H, s, C6-H), 7,02 (1H, s, C3-H) 7-8 (2H, széles jel, OH). 13. példa 2-Klór-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X=Cl) előállítása All. példában leírtak szerint jártunk el 2-klór-5-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilből kiindulva. Kitermelés: 82% 2-klór-5-hidroxi4-metoxi-fenilecetsav, op: 157—158° (vízből). IR (KBr): 1705 (C=0) NMR (CDCI3 + DMSO-dé): 53,57 (2H, s, CH2), 3,84 (3H, s, OCH3), 6,83 (1H, s, Q-H), 6,89 (1H, s, C3-N), 8—9 (2H, széles jel OH). 14. példa 2-Bróm-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X=Br) reduktív deh.alogénezése A 12. példában nyert 2-bróm-5-hidroxi4-metoxi-fenil-ecetsavat (1 g; 3,83 mmól) vízmentes hangyasavban oldjuk (10 ml), 10%-os Pd/C katalizátort adunk hozzá, majd állandó kevertetés közben 3 órán keresztül 100°-on tartjuk. Az elegyet szűrjük, a katalizátort forró vízzel alaposan kimossuk (3X30 ml), és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízből kristályosítjuk, majd szűrjük és szárítjuk. A termék (0,53 g; 76%) op. 131—132°, minden tekintetben azonosnak bizonyult a 11. példában nyert termékkel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
