183287. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás N-norretikulin intermedierjeinek előállítására
1 183 287 2 15. példa 2-Klór-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav (IV X=Cl) reduktív dehalogénezése A 14. példában leírtak szerint jártunk el 2-klór-5-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsavból kiindulva, 6 órai reakcióidőt alkalmazva. Kitermelés: 68% 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav, op. 132°. 16. példa 4-Hidroxi-3-metoxifenil-etilamin (III) előállítása A 7. példában nyert 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitrilt* [17,2 g 0,105 mól; izomerösszetétel GC alapján V (X=H) 95%, VI (X=H) 5%] 10%-os ammóniás etanolban (100 ml) oldva, semlegesre mosott Raney-nikkel katalizátor (3 g) jelenlétében 70°-on 8—10 atm. nyomáson hidrogénezünk. Egy órai gázfelvétel után a reakcióelegyet 15 percig utóhidrogénezzük, majd a szuszpenziót melegen szűrjük, a katalizátort forró etanollal (3X50 ml) kimossuk. Az egyesített alkoholos szűrletet betöményítjük (200 ml-re), majd állni hagyjuk. Kristályosodás után a terméket szűrjük, szárítjuk. (13,1 g 79%) op: 153 — 154°. IR (KBr): 2200—2800 cm” 1 (erős asszociációra utaló teknő, 1610 (aromás). NMR (DMSO-dé % CDC13 + CD3OD): 5 6,80 -6,55 (3H, aromás protonok); 3,70 (3H, s, OCH3); 2,66 (4H, alifás CH2 -K). 17. példa 4-Hidroxi-3-metoxifenil-etïlamin előállítása A 7. példában frakcionált desztillációval nyert 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitrilt (17,16 g), mely GC szerint 95% (0,1 mól) V (X=H)-t tartalmaz, Schwartz módszere szerint [J. Org. Chem. 41, 2502 (1976)] 0,2 mól HCl-at tartalmazó etanolos (150 ml) oldatban 10%>-os csontszenes palládium katalizátor (5 g) jelenlétében 10—15 atm. hidrogénnyomáson szobahőfokon redukáljuk. A gázfelvétel megszűnte után (^—1,5 ó) 30 percet utóhidrogénezünk, majd a katalizátor szűrésével nyert oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot metanoléter elegyből kristályosítva a III sósavas sóját (15,3 g; 75%) nyerjük. Op: 212-215°, Írod. op. 213-216° J. Org. Chem. 41, 2502, (1976). A sósavsóból cc. NH4OH-vaI felszabadított bázis (90%) azonos a 16. példában nyert termékkel. Op. 156—158° (víz). 18. példa A nor-retikulin kialakítása A Teitel és Brossi (J. Heterocycl. Chem. 1968, 825) módszerével homovanillilaminból és 3-hidroxi-4-metoxifenil-ecetsavból előállított N-(4-hidroxi-3-metoxifeniletil)-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-acetamidot [16,55 g; 50 mmol, op. 155—156° (metanol)] Brossi és Teitel módszere szerint POCl3-dal acetonitrilben gyűrűvé zártuk. *A 8., 9. vagy a 10. példában az anyalúg vákuumdesztillációjával nyert V (X=H) értelemszerűen felhasználható a redukcióra. A reakcióelegyből vákuum segítségével az oldószert és a POCl3 felesleget ledesztilláljuk. Az 1,2-dehidro-norretikulint tartalmazó nyers termékhez hidrokinont (0,02 g) adunk, külső hűtés közben metanolban (120 ml) oldjuk, és NH3/CH3OH oldattal a pH-t 8—9 közé állítjuk. Az oldathoz további jeges-vizes hűtés és mágneses keverés közben (t<5°) NaBH4-et (0,8 g; ~ 20 mmol) adagolunk kis részletekben. A reakció előrehaladása VRK segítségével követhető: Kieselgel GF2 5 4 lapon ammóniás kezelést követően CH2C12-CH30H 10:1 futtatószerben Rf amid > Rf dehidro-nor-retikulin > Rf nor-retikulin. A redukció végbemenetele után a metanolt vákuumban (indifferens gázáram) ledesztilláljuk, a visszamaradó nyersterméket vízben (20 ml) felszuszpendáljuk (pH 9), s kloroformmal (200 ml + 2X30 ml) kirázzuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (4X30 ml) mossuk, MgS04-on szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers nor-retikulin bázist (13,70 g; 87%) meleg 2N nCl oldatban (25 ml) oldjuk. Lehűtve a nor-retikulin sósavas só 1 mól kristályvízzel kristályosodik (10,17 g; 55% a savamidra számítva). Op: 166—168° Irodalmi op. 165-166° [J. Chem. Soc. (C) 3600, ( 1964)]. Az anyalúgból lúgosítással (NH40H) és kloroformos kirázással, majd a fenti módszer megismétlésével további nor-retikulin sósavas só nyerhető (1,83 g; 10%). XMR (CDC13 +DMSO—d6); 5 3,00 (2H, t, C(4)-H,); 3,20-3,60 (4H, C(3)-H2 ; benzil-CH2); 3,78 (6H, s, OCH3); 4,52 (1H, széles, C(l)-H); 6,59 (1H, s, C(5)-H); 6,71 (1H, s, C(8)-H); 6,78-6,85 (3H, C(2’); C(5’)— és C(6’)-H); 8,80 és 9,27 (1-1H, OH). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a III képletű 4-hidroxi-3-metoxifenil-etilamin és a IV általános képletű — ahol Xjelentése hidrogénatom — 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a II képletű 3,4-dimetoxi-fenilacetonitrilt valamely Lewis-sav segítségével szelektíven demetilezzük, az így nyert VI általános képletű — ahol X jelentése hidrogénatom — 3-hidroxi4-metoxi-acetonitril és az V általános képletű — ahol X jelentése hidrogénatom — 3-metoxi-4-hidroxi-acetonitril keverékét a) frakcionált kristályosítással vagy desztillációval elválasztjuk, a VI általános képletű — mely képletben X jelentése hidrogénatom — nitrilt IV általános képletű — ahol Xjelentése hidrogénatom — karbonsavvá hidrolizáljuk és az V általános képletű — mely képletben X jelentése hidrogénatom- nitrilt III képletű aminná redukáljuk, vagy b) szelektíven halogénezzük, az így képződő elegyből a VI általános képletű *r mely képletben X jelentése klór- vagy brómatom — és az V általános képletű — mely képletben X jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom — nitrileket egymástól elválasztjuk, a VI általános képletű — mely képletben Xjelentése klór vagy brómatom — nitrilt IV általános képletű — mely képletben X jelentése klór — vagy brómatom — savvá hidrolizáljuk, a halogént reduktív úton a IV általános képletű savból — mely képletben X jelentése klórvagy brómatom — eltávolítjuk és az V általános képletű — mely képletben X jelentése hidrogén-, klórvágy brómatom — nitrilt III képletű aminná redukáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
