183286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 6,6-dimetil-norpinén-származékok előállítására
1 183 286 2 A találmány tárgya eljárás optikailag aktív 6,6-dimetil-norpinén-származékok előállítására. A találmány szerint egy optikailag aktív nopinon-enol-acetátot (nopinon = 6,6-dimetil-2-norpinanon) ólom-tetraacetáttal reagáltatunk. A találmány szerinti vegyületek hasznos intermedierek hexahidro-dibenzopiranon-származékok előállításánál. Bizonyos l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dime til- 6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo [b,d] piran-9-onok az emlősök központi idegrendszerére kifejtett hatásuk miatt farmakológiailag használható vegyületeknek bizonyultak. Azon vegyületek dl-elegye, amelyekben a 6a- és a lOa-helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest transz-konfigurációjúak, különösen előnyösen alkalmazható nyugtatóként, antidepresszánsként, és az analgesia kezelésekor. A 3 953 603, 3 928 589 és a 3 944 673 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban a szerzők ilyen típusú vegyületek előállítását ismertetik, ezen felül felhívják a figyelmet a 6a,10a-transz- 1 -hidroxi-3-( 1,1 - dimetil - heptil)-6,6-dimetil 6,6a.7,8, 10,10a-hexahidro-9H-dibenzo [b.d] piran-9-on dl-racém elegyére, amely Nabilon néven általánosan ismert készítmény. Úgy találtuk, hogy ha a fentiekben ismertetett hexahidro-dibenzo-piranonok dl-racém elegyének cisz- és transz-izomerjeit szétválasztjuk a megfelelő optikailag aktív izomer vegyületekre, különböző biológiai tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket kapunk. Különösen meglepő, hogy mind a cisz-, mind a transz-hexahidrodibenzo-piranonok optikai izomerjeinek egyike sokkal aktívabb a másik optikai izomernél az emlősök központi idegrendszerére kifejtett hatásuk szempontjából. Ezek előállításának hasznos intermedieijei az optikailag aktív 6,6-dimetil-norpinének. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű optikailag aktív 6,6-dimetil-norpinének előállítására, ahol az általános képletben R( acetoxicsoport, vagy az Ramai egy kettős kémiai-kötést alkot; R2 acetoxicsoport, vagy az R3-mal együtt egy kettős kémiai-kötést alkot; és ahol R3 az R[ vagy az R2 csoportokkal együtt egy kettős kémiai-kötést alkot. Az I általános képletű vegyületek előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy optikailag aktív, a II képletben bemutatott szerkezetű nopinonenol-acetátot egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben ólom-tetraacetáttal reagáltatunk. Érthető módon az I általános képletben Rí és R2 közül csak az egyik jelent acetoxicsoportot, a két csoport közül a másik az R3-mal együtt egy kettős kémiai-kötést alkot. A találmány értelmében az I általános képletű új, optikailag aktív norpinén vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy optikailag aktív, II képletű nopinon-enol-acetátot ólom-tetraacetáttal reagáltatunk. Az I általános képletű optikailag aktív nopinon-enol-acetátok könnyen előállíthatok Coxon és munkatársai [Aust. J. Chem., 23., 1069 (1970)] módszere szerint Ezek a vegyületek a (3-pinén megfelelő, optikailag aktív d- és 1-izomerjeiből származtathatók. Az I általános képletű norpinén-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a II képletű nopinon-enol-acetátot egy nem reakcióképes szerves oldószerrel, előnyösen benzollal készült reakcióelegyben fölös mennyiségben jelenT levő ólom-tetraacetáttal reagáltatjuk. Az ólom-tetraacetátot általában 2—10 mólnyi mennyiségben adagoljuk a reakcióelegyhez, bár szükség esetén nagyobb feleslegben is használhatjuk. A reakció közönséges körülmények között 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten megy vegbe, a termék minőségét a reakcióidő határozza meg. Ha a reakciót 1—3 óra után állítjuk le, úgy a termék a 6,6-dimetil-2,2-diacetoxi-3-norpinén egy olyan optikailag aktív izomerje, ahol Rt acetoxicsoport és R2, valamint R3 együttesen egy kettős kémiai-kötést alkot. Abban az esetben, ha a reakciót 16-20 órán át végezzük, a termék a 6,6-dimetil-2,4-diacetoxi-2-norpinén egy olyan I általános képletű optikai izomerje, ahol R( és R3 együttesen egy kettős kémiai-kötést alkot, továbbá ahol R: acetoxi-csoport. A reakcióterméket mindkét esetben szűréssel, majd a szűrlet desztillációjával különítjük el. A II képletű (—)-nopinon-enol-acetát a fenti reakció során az I általános képletű (—)-2,4-diacetoxi-2-norpinémé vagy egy (+)-2,2-diacetoxi-3-norpinénné alakul. Hasonlóképpen, egy II képletű (+)-nopinon egy I általános képletű (+)-2,4-diacetoxi-származékká vagy egy (— )-2,2-diacetoxi-származékká al akul. Ha a találmány szerint előállított I általános képletű optikailag tiszta izomerekként létező 6,6-dimetil-2,4-diacetoxi-2-norpinént és a 6,6-dimetil-2,2-diacetoxi-3- noipinént egy szubsztituált rezorcinnal reagáltatjuk, optikailag tiszta 4-(4-szubsztituált-2,6-dihidroxi-fenil)-6,6- dimetil-2-norpinanont kapunk. Részletesebben szólva, mind az előbbiekben említett 2,2-diacetoxi-norpinénvagy a 2,4-diacetoxi-norpinén-származékok optikailag tiszta d- vagy 1-izomerjeinek sav jelenlétében kivitelezett reakciója egy 5-szubsztituált rezorcinollal egy optikailag tiszta 4-[4-szubsztituált-2,6-dihidroxi-fenil]-6,6-dimetil- 2-norpinanont eredményez. Az így előállított 4-[4-szubsztituált-2,6-dihidroxi-fenil]-6,6-dimetil-2-norpinanonok ezután a 6a, 10a, cisz-1 - -hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10.10a-hexahidro-9H-dibenzo[b.d]piran-9-onok vagy a 6a,10a-transz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onok optikailag aktív izomerjeivé alakíthatók át, melyek felhasználhatók az emlősök érzéstelenítésére, a szorongás és a depresszió, továbbá a központi idegrendszerrel összefüggő tünetek kezelésére. A cisz-1-hidroxi-3-szubsztituált-6.6-dimetil-6,6a7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on dl-racém elegyként farmakológiailag értékes vegyület, ugyanakkor a megfelelő dl-transz-izomerek általában valamivel hatásosabbak biológiailag. Az ilyen 6a.10a-cisz- és 6a,10a-transz-hexahidro-piranonok d- és 1-optikai izomerjei vagy mint szorongás- és depresszió-ellenes vegyületként, vagy köztes termékek használhatók fel. Az elkülönített, farmakológiailag aktív cisz- és transz-hexahidro-dibenzo-piranonok optikai izomerjei hasonlóképpen használhatók fel, mint az előzőekben már ismertetett közleményekben leírt megfelelő racém használhatók fel. Az elkülönített, farmakológiailag aktív cisz- és transz-hexahidro-dibenzo-piranonok optikai izomerjei hasonlóképpen használhatók fel, mint az előzőekben már ismertetett közleményekben leírt megfelelő racém elegyek. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban részletes példákkal szemléltetjük. A példák nem szűkítik a találmány oltalmi körét, csak szemléltető jellegűek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
