183282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új anilinszármazékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 282 2 (hidrolízis) vagy 1—4 szénatomos alkohol (alkoholízis) hatására savas vagy bázikus katalizátor, pl. ásványi sav. mint kénsav vagy sósav, fémhidroxid, pl. nátrium, kálium, kálcium, bárium, ólom, ezüsthidroxid vagy fém vagy ammóniumsó, pl. nátrium- vagy káliumkarbonát vagy ammóniumklorid jelenlétében hajthatjuk végre. Alkoholként előnyösen metanolt, etanolt vagy izopropanolt használunk, de alkalmazhatók ezen alkoholok vízzel alkotott elegyei is. A W helyén CHO-csoportot tartalmazó előnyös formilszármazékok előállításánál célszerűen vizes-etanolos káliumhidroxidoldatot használunk forráshőmérsékletén, mint szolvolizálószert. Az Ar-N(CH3)-CH(C5H5 )-CH2 -CH:-NH-CH3 általános képletű szekunder aminokat kívánt esetben az egyik fent megjelölt módszerrel az Ar—N(CH3)CH(C6Hs )—CH;-CH: —N(CH3 ) általános képletű megfelelő tercier aminokká metilezzük. Kívánt esetben Ar helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 1 általános képletű fenolt alkilezhetünk és ekkor Ar helyén alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyúletet kapunk. Alkilezőszerként pl. alkilhalogenideket. mint pl. metilkloridot, metilbromidot vagy jodidot, továbbá dialkilszulfátokat. pl. dimetilszulfátot vagy szulfonsavalkilésztert, pl. metii-p-toluolszulfonátot használhatunk. Az O-alkilezést célszerűen 0 és 150, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten iners oldószerben hajthatjuk végre. Iners oldószerként pl. alkoholokat. pl. metanolt vagy etanolt. vagy szénhidrogéneket, pl. benzolt vagy amidot, pl. dimetilformamidot, étert, pl. tetrahidrofuránt vagy amint. pl. piridint használhatunk. Halogenidek alkalmazása esetén célszerűen bázis, pl. nátriumhidroxid. káliumhidroxid. trietilamin vagy piridin jelenlétében dolgozunk és oldószerként ennek a bázisnak a feleslege szolgálhat. Az Ar helyén alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó I általános képletű étereket az irodalomból ismert módon hasíthatjuk. Eközben a megfelelő Ar-helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot I általános képletű fenolok keletkeznek. Az étert pl. hidrobromidos vagy hidrojodidos kezeléssel, vizes vagy ecetsavas oldatban Lewis-savakkal, pl. alumíniumkloriddal vagy bórtrihalogeniddel történő melegítéssel vagy piridin- vagy anilinhidrohalogeniddel. előnyösen piridin-hidrokloriddal kb. 150-250 °C-on történő ömlesztéssel hasíthatjuk. Valamely kapott 1 általános képletű bázist savval a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatjuk. A reakcióhoz olyan savakat használtunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat adnak. Ilyen szervetlen savak pl. a kénsav, a hidrogénhalogenidek. a foszforsavak, pl. ortofoszforsav. salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, pl. alifás, aliciklikus, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, pl. hangyasav. ecetsav. propionsav. pivalinsav, dietilécetsav, malonsav, borostyánkősav. pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav. borkősav. almasav, benzoésav, szalicilsav, 2-fenilpropionsav. citromsav. glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav. 2-hidro.xietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-, mono- és diszulfonsavak, laurilkénsav. A szabad 1 általános képletű bázisokat kívánt esetben sóikból, erős savakkal, pl. nátriumvagy káliumhidroxiddal, nátrium- vagy káliumkarbonáttal történő kezeléssel szabadíthatjuk fel. A találmány szerint az 1 általános képletű vegyületekből és fiziológiailag elfogadható sóikból gyógyászati készítményeket állíthatunk elő nem kémiai úton. A hatóanyagokat legalább egy hordozóval vagy segédanyaggal, adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva megfelelő dózisformában hozhatjuk. A találmány szerint különösen az I általános képletű vegyületeket és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő. Ezeket a gyógyászati készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, amelyek, alkalmasak enterális. pl. orális, parenterális vagy topikus adagolásra és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyen segédanyagok pl. a víz, a növényi olajok, benziialkoholok. polietilénglikolok, zselatin, szénhidrátok, pl. laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát. talkum és vazelin. Enterális alkalmazáshoz különösen a tabletta, drazsé, szirup, szörp vagy csepp vagy kúp forma, parenterális alkalmazáshoz az oldat, előnyösen olajos vagy vizes oldat, továbbá szuszpenzió, emulzió vagy implantátumok, topikus alkalmazásra kenőcs, krém vagy por felel meg. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is és a kapott liofilizátumokat pl. injekciós készítmények előállításához használhatjuk fel. A megadott készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, pl. csúszást elősegítő, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítő szert, emulgeátorokat. az ozmotikus nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat. színező-. ízesítőés/vagy aromátumokat tartalmazhatnak. Kívánt esetben egy vagy további hatóanyagot, pl. egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított 1 általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket betegségek legyőzésére, különösen különböző aetológiájű és tüneti depressziók kezelésére használhatjuk. A gyógyászati készítményekkel az emberi vagy az állati testet is gyógykezelhetjük. A találmány szerint előállított anyagokat rendszerint az ismert kereskedelmi forgalomban lévő pszihofarmakonokhoz. pl. imipraminhoz hasonlóan adagoljuk, előnyösen 2 és 500 mg, még előnyösebben 10 és 50 mg dózisegység dózisban. A napi dózis előnyösen 0.05 és lOmg'kg (testsúly) között változhat. Az egyes pácienseknél alkalmazott speciális dózis azonban különböző tényezőktől, pl. az alkalmazott vegyidet hatásosságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, az ételtől, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszer-kombinációtól. a betegség súlyosságától függ. Előnyös az orális alkalmazásmód. A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. Az alábbi példákban a szokott módon történő feldolgozáson a következő feldolgozásmódot értjük: Nátriumhidroxid oldathoz adunk hozzá, szerves oldószerrel, pl. benzollal, kloroformmal vagy diklórmetánnal extrahálunk, a lerméket elválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. Az Rf-értékeket kovasavgélen toluol és trietilamin 8 : 2 arányú elegyével, mint oldószerrel állapítottuk meg: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 5
