183276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ésezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

183 276

2

Számított: C = 54,25%; H = 3,77%; N = 6,55%;

Talált: C = 53,63%; H = 3,73%; N = 6,53%;

Infravörös abszorpciós spektrum (cm“1, Nujol): 1770—

1790,1730,1710,1700,1670, 1605,

NMR-spektrum (6, DMSO—d6):

2.01 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,44 (3H, s),

3,53 (1H, d, J = 18 Hz), 4,64 (1H, d, J = 13 Hz),

4,92 (1H, d, J = 13 Hz), 5,13 (1H, s), 5,84 (1H, d,

J = 7,5 Hz), 7,1-7,9 (6H, m). 8,02 (1H, d, J = 2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,05 (1H, s).

13. példa

7ß-[D-2-(7-Benzil-oxi-8-metil-kromon-3-karboxamido)-2- fenil-acetamido ]- 7<x-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4- karbonsav

Kitermelés: 46%, olvadáspont: 145—170 °C (bomlik). Analíziseredmények a C3tH33N20, !S összegképlet alapján:

Számított: C = 61,06%; H = 4,57%; N = 5,77%;

Talált: C = 60,28%; H = 4,48%; N = 5,70%;

Infravörös abszorpciós spektrum (cm“1, Nujol): 1780,

1740,1725,1705,1665,1615,

NMR-spektrum (5, DMSO—d6):

2.01 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,44 (3H, s), 3,54 (1H, d, J = 18 Hz), 4,64 (1H, d, J = 13 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13 Hz), 5,13 (1H, s),

5,36 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,2-7,7 (11H, m), 9,03 (1H, s).

14. példa

7ß-[D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-(4- hidroxi-fenilj-acetamido ]- 7a-metoxi-3-acetoxi-metilcef-3-em-4-karbonsav

680 mg 7ß-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]- 7a-metoxi-3-acetoxi-metiI-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsav-sót 25 ml tetrahidro-furánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1,33 ml N,0-bisz(trímetil-szilil)-acetamidot adunk, és az elegyet 0 °C-on keverjük. 10 perc után (a) lépésben említett módon 289 g 6,7-dihidroxikromon-3-karbonil-kloridot adunk a szuszpenzióhoz, majd változatlan hőmérsékleten további két órán át keverjük. A reakcióelegyet körülbelül 10 ml térfogatra töményítjük, és a koncentrátumot 100 ml 0,5 N vizes sósav-oldatba öntjük 0 °C hőmérsékleten. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és vízzel mossuk. A csapadékot ezután feloldjuk 100 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldatot körülbelül 10 ml térfogatra koncentráljuk és 100 ml dietil-éterbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk. 294 mg kívánt terméket kapunk. A szűrletből az oldószert le desztilláljuk, majd a maradékot eldörzsöljük tetrahidro-furán és dietiléter 0,2:9,8 arányú elegyében. így 102 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ezzel a teljes termékmennyiség 396 mg.

Kitermelés: 47%.

Analíziseredmények a C33H25N3O13S összegképlet alapján:

Számított: C = 56,33%; H = 3,58%; N = 5,97%;

Talált: C = 51,78%; H = 3,90%; H = 6,22%;

Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 1770, 1720,1710,1615-1650,

NMR-spektrum (6, DMSO—d6):

2,01 (3H, s), 3,21 (1H, széles, d, J = 18 Hz), 3,42 (3H, s), 3,54 (1H, széles, d, J = 18 Hz), 4,62 (1H, d, J = 13 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13 Hz), 5,10 (1H, s),

5,67 (1H. d, J = 7,5 Hz), 6,74 (2H, d. J = 9 Hz), 6,98 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (1H, s), 8,86 (1H, s).

15. példa

7ß-[D-2-(6,7-Dihidroxi-kronion-3-karboxamido)-2-(4- hidroxi-fenil )-acetamido ]- 7a-metoxi-3-( 1 -karboxi-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav

250 mg a 14. példában kapott vegyületet és 85,3 mg

5-merkapto-l-karboxi-metil-tetrazolt feloldunk 5 ml dimetil-formamidban. 149 mg nátrium-hidrogén-karbonatot feloldunk 10 ml 0,1 mólos, 6,4 pH-értékű káliumfoszfát puffer oldatban, és a kapott oldatot 70 °C-on, keverés közben, 45 perc alatt hozzácsepegtetjük az előző oldathoz. A kapott elegyet 4,5 órán át változatlan hőmérsékleten visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és hozzáadjuk 5 ml 1 N sósav-oldat és 100 ml víz elegyéhez 0 °C- on, keverés közben. A kivált csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük, majd dietil-éterrel mossuk, feloldjuk 50 ml tetrahidro-furánban, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldatot körülbelül 6 ml térfogatra koncentráljuk, és a koncentrátumot keverés közben hozzáadjuk 100 ml dietil-éterhez. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 124 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 230-250 °C (bomlik).

Analíziseredmények a C30H2sN7Oi3S2 összegképlet alapján:

Számított: C = 47,68%; H = 3,33%; N = 12,98;

Talált: C = 46,52%; H = 3,27%; N = 11,07;

Infravörös abszorpciós spektrum (cm“1, Nujol): 1765—

1775,1730,1660,1610,

NMR-spektrum (S. DMSO—d6):

3,42 (3H, s), 3,6 (2H, széles), 4,10(lH,d, J= 14 Hz),

4,50 (1H, d, J = 14 Hz), 5,01 (1H, s), 5,29 (2H, széles, s), 5,68 (1H, d, J = 8 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8 Hz),

6,99 (1H, s), 7,31 (2H, d. J = 8 Hz), 7,40 (1H, s),

8,87 (1H, s).

16. példa

7ß- \D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-( 4- hidroxi-fenil)-acetamido]-7oí-metoxi-3-l-karboxi-metil-5- tetrazolil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó

26,6 mg a 15. példában kapott vegyületet feloldunk 0,6 ml 1:1 térfogatarányú metanol-tetrahidrofurán elegyben, majd az oldathoz keverés közben hozzáadjuk egy 0,5 mólos, metanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó oldat

70,2 /il-ét. Ezután 6 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot etil-acetáttal, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 19,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 67%.

Olvadáspont: körülbelül 250 °C (bomlik). Analíziseredmények a C3oH23N7013S2Na2 összegképlet alapján:

Számított: C = 45,06%; H = 2,90%; N = 12,26%;

Talált: C = 44,55%; H = 2,86%; N = 11,88%;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

10